程 霞，楊建仲

國產(chǎn)A型肉毒毒素治療Meige綜合征及舌肌張力障礙的療效觀察

程 霞，楊建仲

目的 觀察A型肉毒毒素治療Meige綜合征及舌肌張力障礙的療效。方法 應(yīng)用國產(chǎn)A型肉毒毒素對89例Meige綜合征病人進行痙攣肌肉多點注射，對比注射前后的痙攣分級。對其中3例因舌肌張力障礙而進食困難的病人進行舌肌封閉，觀察療效。結(jié)果 有效率達(dá)91.0%，注射后肌痙攣強度明顯下降，較治療前有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。藥效維持3～6個月，平均(4.3±2.9)個月。3例舌肌張力障礙病人封閉舌肌后，明顯改善進食困難。23例復(fù)發(fā)者重復(fù)注射仍有效，且效果不減；2例復(fù)發(fā)者隨注射次數(shù)的增加，療效逐漸減弱。局部不良反應(yīng)輕微、短暫，無全身反應(yīng)及過敏反應(yīng)。結(jié)論 局部注射A型肉毒毒素治療Meige綜合征及舌肌張力障礙是一種安全有效且簡便易行的方法。

Meige綜合征；A型肉毒毒素；舌肌張力障礙

Meige綜合征又稱特發(fā)性眼瞼-口下頜肌張力障礙，1910年由法國神經(jīng)病學(xué)家Henry Meige首次報道，是成年起病的節(jié)段型肌張力障礙，本病的治療較為棘手，效果不佳。1979年Scott首次利用肉毒素成功地糾正了斜視，開創(chuàng)了微生物毒素治療人類疾病的先河[1-2]。此后，國內(nèi)外學(xué)者將其用于治療多種肌張力障礙疾病，取得良好療效，是近年來神經(jīng)科治療領(lǐng)域的重要進展之一[3]。我科近幾年使用國產(chǎn)A型肉毒毒素(衡力)對89例Meige綜合征病人進行治療，取得滿意效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2010年—2016年在我院運動障礙治療門診，確診并自愿接受A型肉毒毒素注射治療的Meige綜合征病人89例，符合《肌張力障礙診斷與治療指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。男性31例，女性58例；年齡21歲～69歲(46.1歲±8.9歲)；病程3～60個月(23.7±5.1個月)；治療后1個月、3個月、6個月至少隨訪1次。均排除精神心理因素、藥物因素、中毒及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病；頭顱CT或MRI排除導(dǎo)致肌張力障礙的責(zé)任病灶。病人曾用過地西泮、卡馬西平、氟哌啶醇、中藥及針灸等治療，均無明顯效果或復(fù)發(fā)。

1.2 臨床表現(xiàn) 眼瞼痙攣型35例，眼瞼痙攣合并口-下頜肌張力障礙51例，口-下頜肌張力障礙型3例。

1.3 治療方法 采用蘭州生物制品研究所生產(chǎn)的A型肉毒毒素凍干粉針劑，-20 ℃～-5 ℃冰凍保存，使用時用無菌生理鹽水稀釋為2.5 U/0.1 mL。注射劑量個體化，根據(jù)痙攣的程度及痙攣肌肉的大小而定，從小劑量開始，采用多點注射，每點(0.1～0.2)mL(2.5～5.0 U)，每例次總劑量(50～100)U。通常選擇眼瞼上下眼瞼內(nèi)、外1/3距瞼緣(2～3)mm處，距外眥5 mm的顳側(cè)皮下，面部的顳肌、顴大肌、顴小肌、翼內(nèi)肌、翼外肌、口輪匝肌、頦肌、咬肌及舌肌。在肌電圖儀監(jiān)護下，用兼作注射器的針電極進行注射。重復(fù)注射治療間隔不短于3個月。

1.4 肌痙攣程度分級標(biāo)準(zhǔn) 按Albert[5]和Cohen評分[6]評定。0級：無痙攣；Ⅰ級：外部刺激引起瞬目增多；Ⅱ級：眼瞼及面肌輕微顫動，無功能障礙；Ⅲ級：中度、明顯痙攣，輕微功能障礙；Ⅳ級：重度，嚴(yán)重痙攣和功能障礙，伴眼裂變小。

1.5 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 完全緩解：Ⅱ級～Ⅳ級降為0級；明顯緩解：Ⅱ級～Ⅲ級降至Ⅰ級，Ⅳ級降至Ⅰ級～Ⅱ級；部分緩解：Ⅲ級降至Ⅱ級，Ⅳ級降至Ⅲ級；無效：無變化。痙攣程度改善至少持續(xù)2周。用完全緩解和明顯緩解計算有效率。

2 結(jié) 果

2.1 A型肉毒毒素治療前后肌痙攣強度分級(見表1)

表1 A型肉毒毒素治療前后肌痙攣強度分級比較 例

2.2 A型肉毒毒素治療療效(見表2)

表2 A型肉毒毒素治療的療效

2.3 注射次數(shù)及起效情況 注射后一般2 d～3 d起效，1周明顯緩解，2周療效達(dá)最高峰，藥效維持3個月～6個月(4.3±2.9)個月。3例舌肌張力障礙的病人封閉舌肌后，有效緩解了舌不自主伸縮等癥狀，顯著改善了進食困難。23例復(fù)發(fā)者重復(fù)注射仍有效，其中1例病人6年內(nèi)重復(fù)注射8次，每次注射后均可達(dá)明顯緩解；僅2例復(fù)發(fā)者隨著注射次數(shù)增加，療效逐漸減弱。

2.4 安全性觀察 僅1例出現(xiàn)構(gòu)音障礙，未特殊處理，2周內(nèi)自行緩解。余無全身反應(yīng)及過敏反應(yīng)。

3 討 論

Meige綜合征多見于40歲～70歲人群，女性多于男性。Marsdan將其分為3型：①眼瞼痙攣型；②眼瞼痙攣合并口下頜肌張力障礙型；③口下頜肌張力障礙型。本病最常見的首發(fā)癥狀為雙側(cè)眼瞼痙攣，也有報道20%的病人以單側(cè)起病，逐漸波及對側(cè)；后期眼輪匝肌持續(xù)收縮引起雙眼完全閉合形成功能性失明[7]。隨著病情發(fā)展，部分病人漸累及口周、下頜，表現(xiàn)為不自主張閉口、磨牙、下頜扭動、口唇各方向運動、咬舌、舌伸縮扭動，嚴(yán)重時影響說話、咀嚼和吞咽功能。行走、說話、光線刺激、進餐、疲勞、情緒激動時誘發(fā)或加重，安靜休息時減輕，入睡后消失。迄今為止，病因和發(fā)病機制尚不清楚，可能與大腦基底節(jié)損害，γ-氨基丁酸(GABA)神經(jīng)元功能下降，導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)[8]。某些外在因素也可誘發(fā)本病，如牙科手術(shù)、頜面部外傷、服用某些抗精神病藥物等[9]。目前尚無確診本病的特異性檢查，主要根據(jù)臨床表現(xiàn)及排除診斷來確診。以往這類病人常給予抗膽堿藥物、苯二氮卓類藥物、抗癲癇藥物、抗抑郁藥物、中藥針灸等治療，但療效不佳，或出現(xiàn)不能耐受的毒副作用[10]。

肉毒毒素(botulinum toxin ，BTX)是G+厭氧芽孢肉毒梭菌產(chǎn)生的一種外毒素，分為A、B、C1、C2、D、E、F、G八型，其中BTX-A毒力強、穩(wěn)定，易于生產(chǎn)、提純和精制，廣泛地應(yīng)用于臨床研究。BTX高度選擇性地作用于外周膽堿能神經(jīng)末梢，抑制突觸前膜乙酰膽堿(Ach)的釋放，使靶肌肉松弛，這種阻滯作用是短暫的、可逆的，一般持續(xù)數(shù)月，又可出現(xiàn)肌痙攣癥狀[11-12]?；A(chǔ)研究也證實，神經(jīng)肌肉接頭的乙酰膽堿傳遞通過關(guān)鍵的突觸前蛋白的逆轉(zhuǎn)或軸突末端芽生與同一肌纖維發(fā)生新的突觸聯(lián)系得以恢復(fù)肌肉的原有特性[13]，這就是肉毒素的治療不能一勞永逸的原因。這種暫時的阻滯作用能持續(xù)3個月～6個月，與臨床上觀察的療效持續(xù)時間吻合。此時重復(fù)注射BTX，一般仍可出現(xiàn)療效[14]。本研究的89例Meige綜合征病人應(yīng)用國產(chǎn)BTX-A治療后均取得明顯效果，治療后肌痙攣強度明顯下降，與治療前比較有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，有效率達(dá)91.0%，與湯曉芙等[15]、陳玲等[16]觀察的結(jié)果基本相似。23例復(fù)發(fā)者重復(fù)注射仍有效，可達(dá)到與第一次注射同等的緩解程度；僅2例重復(fù)注射后，療效減弱，考慮與肉毒毒素的免疫學(xué)特性有關(guān)。BTX本質(zhì)為異體蛋白，具有免疫原性，多次注射使產(chǎn)生中和抗體的概率增加，BTX的活性被抗體滅活，重復(fù)注射減效。有人還提到，某些病人對BTX-A的記憶性免疫反應(yīng)可以消退，消退后再次注射又可發(fā)揮治療效果[17]。

本研究中有3例舌肌張力障礙的Meige綜合征病人，臨床表現(xiàn)為舌不自主扭曲、伸縮，以至于無法進食。在肌電圖引導(dǎo)下，將A型肉毒毒素直接注射于雙側(cè)舌肌，每側(cè)舌肌各2個位點，每點2.5 U～5 U。1周左右，3例病人進食困難均明顯緩解。其中1例病人每6個月重復(fù)注射1次，效果不減；其余2例經(jīng)第1次治療后至今1年持續(xù)無癥狀。本研究報告了A型肉毒毒素封閉舌肌治療Meige綜合征引起的進食困難。

局部注射A型肉毒毒素治療Meige綜合征具有起效快、藥效維持時間長、有效率高、副反應(yīng)輕微及短暫、重復(fù)治療效果不下降等優(yōu)點，確為一種安全有效、簡便易行的治療方法。掌握頜面部肌肉解剖，選擇好注射的靶肌肉以及合適的注射劑量，是提高療效、減少不良反應(yīng)的關(guān)鍵所在。

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(本文編輯王雅潔)

山西省人民醫(yī)院(太原030012)

楊建仲，E-mail：1595021181@qq.com

信息：程霞，楊建仲.國產(chǎn)A型肉毒毒素治療Meige綜合征及舌肌張力障礙的療效觀察[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(12)：1540-1542.

R746 R255

C

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.12.041

1672-1349(2017)12-1540-03

2017-03-06)