王琳 馬凌燕 楊英麥 萬(wàn)新華

18例經(jīng)基因確診的DYT1型肌張力障礙臨床特點(diǎn)分析

王琳 馬凌燕 楊英麥 萬(wàn)新華

目的 分析DYT1型肌張力障礙患者的臨床特點(diǎn)。方法 回顧性分析作者醫(yī)院2009-06-2012-12收治的經(jīng)基因檢查證實(shí)的18例DYT1型肌張力障礙的臨床資料,并與10例DYT6型肌張力障礙的臨床特點(diǎn)進(jìn)行比較。結(jié)果 18例DYT1型肌張力障礙患者中,男11例,女7例,起病年齡5～40歲,平均(15.6±9.0)歲,有8例患者有家族史。肢體(61.1%)是最常見(jiàn)的起病部位,上肢較下肢多見(jiàn),其次是頸部(33.3%)。最常受累部位為上肢(36.8%)、頸部(24.6%)和下肢(22.8%),頭面部幾乎無(wú)影響,表現(xiàn)為節(jié)段型(50.0%)或全身型(38.9%)肌張力障礙。以肢體起病的患者平均起病年齡(11.5±5.1)歲,低于以頸部起病患者的(25.0±8.5)歲(＜ 0.01)。肢體起病的患者進(jìn)展成為全身型肌張力障礙的比例(46.4%)高于以頸部起病的患者(16.7%)。與DYT6型肌張力障礙相比,DYT1型的起病年齡小于DYT6型(20.8歲)﹝(15.6±9.0)歲比(20.8±7.7)歲﹞,二者均以早發(fā)型肌張力障礙為主,頸部和上肢都是最初起病和最常受累的部位,但在起病部位上,DYT6型的患者以頸部起病更為多見(jiàn)(70.0%),主要影響頸部和上肢,軀干和下肢不受累。同時(shí),顱段的癥狀如眼瞼痙攣和構(gòu)音不清發(fā)生率高,病變分布為節(jié)段型(60.0%)和局灶型(40.0%),沒(méi)有全身型肌張力障礙。DYT1型和DYT6型肌張力障礙在病變累及部位和分布類型上的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.01,=0.039)。結(jié)論 DYT1型肌張力障礙以早發(fā)節(jié)段型或全身型肌張力障礙為主要表現(xiàn),肢體是最常見(jiàn)的起病部位,上肢較下肢多見(jiàn),其次是頸部。上肢、頸部和下肢是最常受累的部位。DYT1型和DYT6型肌張力障礙在病變累及部位和分布類型上存在不同。

DYT1；DYT6；張力障礙；回顧性研究

肌張力障礙是一種不自主、持續(xù)性肌肉收縮引起的扭曲、重復(fù)運(yùn)動(dòng)或姿勢(shì)異常的綜合征。根據(jù)肌張力障礙的起病原因,可以分為原發(fā)性肌張力障礙、肌張力障礙疊加綜合征、遺傳變性病肌張力障礙、發(fā)作性肌張力障礙和繼發(fā)性肌張力障礙［1］。其中原發(fā)性肌張力障礙沒(méi)有明確的獲得性病因,也不屬于遺傳變性病,肌張力障礙是臨床上惟一的異常表現(xiàn)。分子生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)多數(shù)原發(fā)性肌張力障礙存在遺傳學(xué)基礎(chǔ),以DYT1型肌張力障礙最為常見(jiàn),絕大多數(shù)與編碼扭轉(zhuǎn)蛋白A(Torsin A)的TOR1A基因5號(hào)外顯子的GAG序列缺失有關(guān)［2］,其次是DYT6型肌張力障礙,與編碼死亡相關(guān)蛋白1(THAP1)的T HAP1基因突變相關(guān)［3］。該研究回顧分析作者醫(yī)院收治的經(jīng)基因確診的18例DYT1型肌張力障礙的臨床特點(diǎn),并與10例DYT6型肌張力障礙進(jìn)行比較。

1 對(duì)象和方法

1.1 臨床資料 所有病例均來(lái)自2009-06-2012-12中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科運(yùn)動(dòng)障礙病門診,經(jīng)基因篩查共發(fā)現(xiàn)18例DYT1型肌張力障礙和10例DYT6型肌張力障礙患者。行基因檢查前均由患者本人或監(jiān)護(hù)人簽署書面知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集：回顧性分析患者的性別構(gòu)成、起病年齡、起病部位、病變分布、家族史等臨床特點(diǎn),并將DYT1型和DYT6型肌張力障礙患者的臨床資料進(jìn)行比較。依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)肌張力障礙診斷與治療指南［1］,按癥狀分布,將肌張力障礙分為局灶型、節(jié)段型、多灶型、全身型和偏身型。按發(fā)病年齡,將肌張力障礙分為早發(fā)型≤26歲和晚發(fā)型＞26歲。起病部位和病變分布依照統(tǒng)一肌張力障礙評(píng)分量表(UDRS)中的病變部位進(jìn)行判斷,包括眼和上面部、下面部、下頜和舌、喉、頸部、肩部和近端上肢(左右)、遠(yuǎn)端上肢和手包括肘(左右)、骨盆和近端下肢(左右)、遠(yuǎn)端下肢和足包括膝(左右)、軀干共14個(gè)部位。

所有病例常規(guī)MRI檢查正常,血清銅藍(lán)蛋白水平正常。通過(guò)病史、查體和實(shí)驗(yàn)室檢查確認(rèn)所有病例為原發(fā)性肌張力障礙。

1.2.2 基因檢查：所有病例進(jìn)行TOR1A基因5號(hào)外顯子GAG缺失突變篩查和THAP1基因的3個(gè)外顯子及外顯子內(nèi)含子交界區(qū)測(cè)序。18例患者具有TORA1基因的3個(gè)堿基對(duì)缺失,確認(rèn)為DYT1型肌張力障礙,均為c.904_906/907_ 909delGAG。有10例患者具有THAP1基因突變,診為DYT6型肌張力障礙,其中2例突變位于1號(hào)外顯子,6例位于2號(hào)外顯子,2例位于3號(hào)外顯子。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)分析應(yīng)用SPSS V20.0軟件。計(jì)量資料經(jīng)Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)均符合正態(tài)分布,以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示,采用 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例表示,采用χ2檢驗(yàn)。以＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

DYT1型肌張力障礙患者中男11例,女7例,起病年齡5～40歲,平均(15.6±9.0)歲,其中早發(fā)型16例,晚發(fā)型2例,有8例患者有家族史。DYT6型肌張力障礙患者中男6例,女4例,起病年齡7～36歲,平均(20.8±7.7)歲,其中早發(fā)型9例,晚發(fā)型1例,有8例患者有家族史。DYT1型和DYT6型在起病年齡(=0.136)、性別構(gòu)成(=0.954)和家族史(=0.069)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩者在起病部位、受累部位和病變分布上的比較結(jié)果見(jiàn)表1～3。其中DYT1型肌張力障礙患者平均受累部位數(shù)為(3.2±1.6)個(gè),DYT6型患者平均受累部位數(shù)為(2.2±1.1)個(gè),兩型間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(=-1.669,=0.107)。

表1 DYT1型和DYT6型肌張力障礙起病部位比較 ﹝例(%)﹞

表2 DYT1型和DYT6型肌張力障礙受累部位比較 ﹝個(gè)(%)﹞

表3 DYT1型和DYT6型肌張力障礙患者分型分布 ﹝例(%)﹞

對(duì)DYT1型肌張力障礙的患者進(jìn)行進(jìn)一步分析,以肢體起病的患者平均起病年齡(11.5±5.1歲),低于以頸部肌張力障礙起病的患者﹝(25.0± 8.5)歲；=4.142,＜0.01﹞。其中7例以上肢起病的患者起病年齡(10.1±3.5)歲,4例以下肢起病的患者發(fā)病年齡(13.8±7.1)歲,二者間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(=-1.155,=0.278)。肢體起病的患者約半數(shù)(46.4%)進(jìn)展成為全身型肌張力障礙,高于以頸部起病的患者(16.7%；χ2=1.409,=0.235)。≤10歲起病的患者中全身型肌張力障礙的比例為60.0%,10～20歲起病的患者為42.9%,＞20歲起病的患者只有16.7%進(jìn)展為全身型肌張力障礙。

3 討論

1989年Ozelius等首次在一個(gè)非德系猶太家系中發(fā)現(xiàn)原發(fā)性肌張力障礙的致病基因位于9號(hào)染色體長(zhǎng)臂［4］,1997年將其最終定位于9q34,命名為TOR1A基因,編碼扭轉(zhuǎn)蛋白A,與TOR1 A基因異常相關(guān)的原發(fā)性肌張力障礙命名為DYT1型肌張力障礙［1］。TOR1A基因5號(hào)外顯子3個(gè)堿基對(duì)缺失(c.904_906/907_909delGAG)［5］是最常見(jiàn)的突變形式,約占99%以上,導(dǎo)致扭轉(zhuǎn)蛋白A的羧基末端302/303位點(diǎn)谷氨酸缺失。其他類型的突變也有報(bào)道,包括c.863G＞A［6］、c.613T＞A［7］、c.934_937del AGAG［8］、c.966_983del［9］等,所占比例不到1%。

DYT1型肌張力障礙以猶太人種發(fā)病率最高,為1/1.6萬(wàn)～1/2萬(wàn),非猶太人種發(fā)病率約為1/ 20萬(wàn)［10］。在德系猶太人種患者中,典型的表現(xiàn)是青少年期以單個(gè)肢體起病,下肢較上肢更為常見(jiàn)且起病年齡更早,病情逐漸進(jìn)展,約65%的患者經(jīng)5～10年發(fā)展為全身型肌張力障礙［11］。但隨著臨床病例的積累,很多學(xué)者發(fā)現(xiàn)不同種族之間, DYT1型肌張力障礙的表型存在差異［12］。

該組DYT1型肌張力障礙患者以肢體(以上肢為主)為最常見(jiàn)起病部位,其次為頸部；在病變分布上,節(jié)段性肌張力障礙是最常見(jiàn)的類型(50%),另有1/3的患者為全身型,少數(shù)患者是局灶型；上肢是最常受累的部位,其次頸部、下肢和軀干；與頸部起病的患者相比,肢體起病的患者起病年齡小,進(jìn)展為全身型肌張力障礙的可能性大；隨著起病年齡的增高,全身型肌張力障礙的比例降低。

結(jié)合國(guó)內(nèi)2篇文獻(xiàn)報(bào)道的經(jīng)基因檢查確診的8例患者［13-14］,可總結(jié)出我國(guó)DYT1型肌張力障礙患者的臨床特點(diǎn)：平均起病年齡14.5歲,肢體起病最多見(jiàn),但頸部起病也常見(jiàn),無(wú)顱段起病；全身型和節(jié)段型分布的比例相當(dāng),局灶型少見(jiàn),無(wú)多灶型分布；上肢是最常見(jiàn)受累部位,其次是頸部和下肢。與國(guó)外文獻(xiàn)進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn),起病年齡大于西方國(guó)家(徳系猶太人種10.8歲,非徳系猶太人種13.0歲)［12］,頸段起病和受累更為突出,上肢起病較下肢常見(jiàn),節(jié)段型肌張力障礙的比例也明顯高于西方國(guó)家［15-17］。

DYT1和DYT6型肌張力障礙具有很多共同點(diǎn)：二者同為早發(fā)型肌張力障礙；男性患者稍多于女性；頸部和上肢都是最初起病和最易受累的部位。目前研究發(fā)現(xiàn),基因突變可以破壞TOR1 A基因啟動(dòng)子與THAP基因的相互作用,提示不同亞型的原發(fā)性肌張力障礙可能存在共同致病通路［18］。但結(jié)合分析該組患者臨床資料發(fā)現(xiàn)兩者也存在很多不同：(1)DYT1和DYT6型肌張力障礙的平均起病年齡分別為(15.6±9.0)歲和(20.8± 7.7)歲,前者小于后者；(2)在DYT1型患者中具有家族史的比例(44.4%)低于DYT6型(80.0%),可能與DYT1型的外顯率(30%)［19］低于DYT6型(57%)［20］有關(guān)；(3)在起病部位上, DYT1型以肢體起病為主,也有部分患者是頸部起病,而DYT6型的患者以頸部起病為主,但二者間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；(4)在病變累及部位間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,DYT1型累及頸部、肢體和軀干,頭面部幾乎無(wú)影響,而DYT6型主要影響頸部和上肢,軀干和下肢不受累,顱段的癥狀如眼瞼痙攣和構(gòu)音不清的高發(fā)生率很值得關(guān)注。此外DYT1型患者的病變受累部位多于DYT6型﹝(3.2±1.6)個(gè)vs.(2.2±1.1)個(gè)﹞；(5)在病變分布類型上二者也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,DYT1型患者表現(xiàn)為全身型或節(jié)段型較多,DYT6型則以節(jié)段型和局灶型為主,沒(méi)有全身型。

DYT1型和DYT6型肌張力障礙致病基因的發(fā)現(xiàn),提高了人們對(duì)原發(fā)性肌張力障礙的認(rèn)識(shí)。盡管二者在起病年齡、起病部位和疾病分布上存在差異,但臨床表現(xiàn)有很多重疊之處,因此僅僅從臨床表現(xiàn)上難以將二者準(zhǔn)確地區(qū)分,基因檢查對(duì)于明確診斷很有幫助。對(duì)于早發(fā)型肌張力障礙的患者,特別是節(jié)段型或全身型分布,或是有家族史的患者,不僅要進(jìn)行DYT1型TOR1A的基因檢查,也應(yīng)該進(jìn)行DYT6型THAP1的基因檢查,有助于疾病的早期診斷。

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WAN Xin-hua,Email：dr.wanxh@gmail.com

Objective To summarize the clinical features of DYT1 dystonia.Methods Clinical data of 18 patients with DYT1 dystonia treated in our hospital from June 2009 to December 2012 were retrospectively reviewed,and compared with the clinical data of 10 patients with DYT6 dystonia.Results Eighteen DYT6 dystonia patients were recruited,included 11 males and 7 females with onset age ranging 5-40 years old,the mean age of onset was(15.6±9.0)years old.Eight patients had a positive family history.The most common site of onset was limb(61.1%),upper extremity was predominant,next was neck(33.3%).The frequently affected anatomical sites were arm(36.8%),neck(24.6%),and leg(22.8%),with face almostly spared.Most patients presented with segmental(50.0%)or general(38.9%)dystonia subtypes.The onset age of the patients with limb-onset dystonia was significantly younger than that of the patients with neck-onset dystonia［(11.5± 5.1)years.(25.0±8.5)years,＜0.01］.Limb-onset dystonia became generalized(46.4%)more frequently than neck-onset dystonia(16.7%).The mean onset age of DYT6 was(20.8±7.7)years old,older than that of DYT1［(15.6±9.0)years old］.Both of the two types of dystonia mainly presented as early-onset dystonia,neck,and upper extremity were the initial affected and common affected sites,but neck was the main site in DYT6,which was different from DYT1.In DYT 6,neck and upper extremity were mainly affected,trunk and lower extremity were not affected at all,and there were high incidence of dystonia in eye,jaw,and tongue.Segmental(60%)and focal(40%)subtypes were the main forms of dystonia,general dystonia was absent.The differences in site involved and clinical subtype between DYT1 and DYT6 were statistically significant(＜0.01,=0.039).Conclusions Early-onset segmental or general dystonia is the main manifestation of DYT1 dystonia. The most common site of onset is limb,upper extremity was predominant,followed by neck.The most frequently affected site is upper extremity,next come neck and lower extremity.DYT1 and DYT6 have different sites involved and clinical subtypes.

DYT1；DYT6；dystonic disorders；retrospective study

R746.9

：A

：1006-2963(2014)05-0352-04

2014-01-26)

(本文編輯：時(shí)秋寬)

10.3969/j.issn.1006-2963.2014.05.012

100730中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(王琳、楊英麥、萬(wàn)新華)；100050首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(馬凌燕)

萬(wàn)新華,Email：dr.wanxh@gmail.com