何小華

超聲探測甲狀腺鈣化在甲狀腺結節(jié)診斷中的進展

何小華

甲狀腺癌是最常見的頭頸部惡性腫瘤，隨著超聲技術不斷提高及對甲狀腺病變超聲聲像圖征象的不斷認識，超聲檢查已成為甲狀腺疾病診斷及評估的最重要手段之一。鈣化灶是影像學常見的征象之一，對診斷甲狀腺癌有重要意義。各種鈣化模式，如鈣化的有無及其大小、多少、形態(tài)、結節(jié)內(nèi)分布狀態(tài)等對診斷良、惡性甲狀腺結節(jié)有不同的診斷價值。另外，鈣化與甲狀腺癌的生物學生長及轉移模式的關系逐漸成為研究熱點。

超聲 鈣化 甲狀腺癌

甲狀腺結節(jié)是一種常見的甲狀腺病變。研究顯示4%～7%的人群臨床檢查可觸及甲狀腺結節(jié)，而應用超聲檢查甲狀腺結節(jié)的檢出率則高達19%～67%[1-2]，其中約4%～14%的結節(jié)為惡性腫瘤，占全身惡性腫瘤的1%[3]。各種良、惡性甲狀腺結節(jié)的診斷方法中，超聲因具有較高的分辨率以及簡便、無創(chuàng)、無輻射等優(yōu)勢成為最有價值的診斷工具[2]。多項甲狀腺結節(jié)國際指南均強調(diào)，一旦確診或懷疑甲狀腺結節(jié)均應行超聲檢查[3]。超聲聲像圖中與甲狀腺惡性結節(jié)相關的征象頗多，例如鈣化、邊界不規(guī)則、低回聲、缺少聲暈、實性為主、結節(jié)內(nèi)血流增多以及腫大或可疑的淋巴結等[3-4]。鈣化是甲狀腺病變常見的影像學征象之一，約1/3的甲狀腺結節(jié)合并鈣化[5]。在超聲聲像圖中鈣化可顯示為多種形態(tài)特點，包括微鈣化、粗鈣化及周邊鈣化等[6-7]。乳頭狀癌、髓樣癌、未分化癌等不同組織學類型的甲狀腺癌均可出現(xiàn)鈣化，其中，乳頭狀癌占所有類型的甲狀腺癌的85%左右，而微鈣化在乳頭狀癌中的診斷有重要的臨床意義[8]。Moon等[9]研究認為，無論何種程度的鈣化，甲狀腺結節(jié)的惡性概率均增加2～3倍。國內(nèi)外研究結果均認為超聲顯示的甲狀腺結節(jié)內(nèi)鈣化對甲狀腺良、惡性結節(jié)的預判有較為肯定的價值，且與甲狀腺癌生長特點、淋巴結轉移等有相關性。為了較全面地認識鈣化在甲狀腺病變中的評估價值，筆者對鈣化在甲狀腺病變中的最新研究進行綜述。

1 鈣化形成的機制

甲狀腺結節(jié)內(nèi)鈣化的形成機制大致可分為兩類：砂粒體鈣化和營養(yǎng)不良性鈣化。砂粒體是一種直徑約為50～70μm的同心圓分層狀的磷酸鈣結構，狀如散砂，故稱砂粒體。其形成機制與結節(jié)中血供不足有關，組織缺血壞死后繼而乳頭尖端梗死引起圓形、層狀排列、嗜堿性的鈣質沉積于上皮細胞內(nèi)而形成。約40%～50%的甲狀腺乳頭狀癌存在砂粒體[5]。砂粒體也可出現(xiàn)于甲狀腺的其他良、惡性病變中，例如甲狀腺濾泡癌、結節(jié)性甲狀腺腫、濾泡狀腺瘤、慢性淋巴細胞性甲狀腺炎等[10]。營養(yǎng)不良性鈣化的形成機制為結節(jié)增生和退變交替發(fā)生過程中甲狀腺內(nèi)纖維組織增生導致纖維化和鈣化，或纖維組織增生導致甲狀腺出血、壞死，血腫吸收后結節(jié)囊性變，形成結節(jié)壁鈣化或纖維間隔鈣化，表現(xiàn)為結節(jié)內(nèi)粗大、密集的鈣化及結節(jié)周邊的環(huán)形或弧形鈣化[10]。

2 鈣化的超聲形態(tài)特點及診斷價值

迄今為止，超聲聲像圖顯示的鈣化分類方法尚無統(tǒng)一定義。一般可分為微鈣化、粗鈣化及周邊鈣化，并在此基礎上根據(jù)鈣化的形態(tài)進一步細化分類[8,11]。

2.1 微鈣化 近年研究認為微鈣化與甲狀腺惡性腫瘤關系密切，尤其是微鈣化與乳頭狀癌的相關性非常高[5,8]。關于微鈣化的定義仍存在一定爭議，一種定義為直徑≤2mm的簇狀鈣化，伴或不伴聲影[7]。Oh等[12]認為以直徑≤1mm作為微鈣化的標準，其診斷效能與直徑≤2mm無明顯差異。文獻報道微鈣化對診斷甲狀腺癌的特異性較高，約89%～96%；敏感性約44%～65%[7-8]。Moon等[9]研究指出微鈣化對甲狀腺癌診斷敏感性與腫塊大小有關，相對于體積較小的甲狀腺癌（直徑＜10mm），微鈣化對于大結節(jié)（直徑＞10mm）的敏感性更高。而另一項研究結果顯示相對于較大的乳頭狀癌，微鈣化在微小乳頭狀癌中的診斷價值更大[5]。這些差異可能與微鈣化判定標準不同、檢查者主觀因素等影響有關，有待進一步證實。

2.2 粗鈣化 超聲聲像圖中粗鈣化的定義為直徑≥2mm的強回聲光斑，后方伴聲影。既往研究認為粗鈣化是甲狀腺良性病變的特點，但隨著對甲狀腺癌流行病學及病理學研究的深入，發(fā)現(xiàn)粗鈣化在良、惡性甲狀腺結節(jié)中均可見。Shi等[6]報道的一項1 725例合并鈣化的甲狀腺結節(jié)的研究中，超聲發(fā)現(xiàn)微鈣化的甲狀腺結節(jié)惡性發(fā)生率（360/373，96.5%）明顯高于粗鈣化的甲狀腺結節(jié)惡性發(fā)生率（556/1 352，41.0%），另一項研究結果相似，合并鈣化的惡性結節(jié)中，粗鈣化的發(fā)生率為26.7%[5]，說明粗鈣化與惡性結節(jié)也有一定相關性，但特異性不高。值得注意的是，粗鈣化合并微鈣化或者環(huán)形鈣化時超聲對鈣化的歸類存在一定困難。另外，粗鈣化常伴有后方回聲衰減，導致鈣化深部結節(jié)內(nèi)信息缺失，給診斷帶來一定困難。

2.3 周邊鈣化 周邊鈣化是甲狀腺結節(jié)中較常見的鈣化形式，其形成基礎是營養(yǎng)不良性鈣化。雖然周邊鈣化的形成基礎是良性過程，但周邊鈣化的結節(jié)中良、惡性均有可能存在。Yoon等[13]及Park等[14]報道的兩組周邊鈣化中，惡性結節(jié)的比例分別為18.5%（12/ 65）和70.3%（45/64）。Park等[15]研究認為周邊鈣化壁中斷和（或）增厚提示惡性結節(jié)可能性大。Kim等[16]認為連續(xù)性中段的鈣化合并周圍暈征是診斷惡性鈣化的重要依據(jù)。Yoon等[13]將周邊鈣化的類型分為點狀鈣化、邊緣規(guī)整的弧形鈣化及非規(guī)整的弧形鈣化，并對周邊鈣化的形態(tài)與其病理學意義存在不同進行分析，結果提示鈣化類型及范圍的分類對良、惡性腫瘤的判斷均無明顯差異。在超聲掃查方面，環(huán)形鈣化后方聲影導致結節(jié)內(nèi)大部分信息缺失，從而影響超聲對結節(jié)的判斷。

3 鈣化在診斷及評估甲狀腺結節(jié)性質中的應用

鈣化在鑒別良、惡性甲狀腺結節(jié)中主要有以下診斷特點：（1）鈣化的形態(tài)。微鈣化多見于甲狀腺惡性腫瘤，而粗鈣化及周邊鈣化多見于甲狀腺腺瘤、結節(jié)性甲狀腺腫、橋本氏甲狀腺炎等良性疾病[16]。（2）鈣化的數(shù)量。Choi等[17]研究結果顯示惡性甲狀腺結節(jié)內(nèi)鈣化的數(shù)量及大小均小于良性甲狀腺結節(jié)。但不同文獻報道的結果尚有差異，因此甲狀腺良、惡性結節(jié)的鑒別診斷應建立在包含鈣化、形態(tài)、位置、邊界、內(nèi)部回聲以及血流等多內(nèi)容的超聲影像學檢查。（3）鈣化與年齡、性別的關系。Wang等[18]研究發(fā)現(xiàn)年齡＜45歲的甲狀腺結節(jié)患者結節(jié)內(nèi)鈣化，尤其是微小鈣化時，應高度警惕惡性可能。另一方面，微鈣化的發(fā)生率在性別中無明顯差異。（4）與鈣化分組聯(lián)合的診斷方法。Sánchez等[19]研究結果顯示，以鈣化形態(tài)分組后能提高剪切波彈性檢查對良、惡性結節(jié)的檢查效能。

近來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)鈣化可能提示甲狀腺乳頭狀癌的生長模式及遠處轉移信息。有研究發(fā)現(xiàn)鈣化程度與癌結節(jié)大小有關，隨著鈣化程度升高（無鈣化、微鈣化、粗鈣化以及周邊鈣化）結節(jié)體積增大。然而，Moon等[9]研究認為甲狀腺乳頭狀癌中無鈣化者其體積增加的概率高于合并鈣化者。另一方面，甲狀腺乳頭狀癌內(nèi)微鈣化被認為是淋巴結轉移的獨立危險因素,伴有鈣化的甲狀腺乳頭狀癌其淋巴結轉移的概率及數(shù)量均高于不伴有鈣化者，且淋巴結轉移可能性隨著鈣化程度升高而增加[12]。但有不同的觀點指出，相較于微鈣化，非微鈣化類型的鈣化（如粗鈣化，周邊鈣化，條形鈣化等）其淋巴結轉移可能性更高[11]。

4 存在問題及展望

雖然鈣化（尤其是微鈣化）作為診斷甲狀腺結節(jié)的特征性表現(xiàn)被廣泛認同，然而在臨床應用中尚有不足：（1）甲狀腺結節(jié)內(nèi)鈣化的超聲形態(tài)尚無統(tǒng)一分型，國內(nèi)外研究結果差異較大；（2）甲狀腺各種病變中存在交叉，微鈣化與粗鈣化同時存在時，粗鈣化與微鈣化分界不清或掩蓋了微鈣化，造成診斷困難；（3）粗鈣化與周邊鈣化在超聲探查中往往伴有后方回聲衰減，導致鈣化深部的結節(jié)信息缺失。因此，鈣化不能單列為鑒別甲狀腺結節(jié)良、惡性的指征，需進一步結合結節(jié)的二維形態(tài)、血流信號、結節(jié)內(nèi)部回聲等，必要時結合細胞學穿刺檢查。開展超聲形態(tài)學及其病理學動態(tài)研究有助于建立鈣化在甲狀腺結節(jié)中的診斷標準。

[1]Sherman S I.Thyroid carcinoma[J].Lancet,2003,361:501-511.

[2]Li J,Chang C,Chen M,et al.Is ultrasonography more sensitive than computed tomography for identifying calcifications in thyroid nodules?[J].Journal of Ultrasound in Medicine,2016,35(10): 2183-2190.doi:10.7863/ultra.15.10060.

[3]Paschke R,Hegeds L,Alexander E,et al.Thyroid nodule guidelines:agreement,disagreement and need for future research[J]. Nature Reviews Endocrinology,2011,7(6):354-361.doi:10.1038/ nrendo.2011.1.

[4]Papini E,Guglielmi R,Bianchini A,et al.Risk of malignancy in nonpalpable thyroid nodules:predictive value of ultrasound and color Doppler features[J].J Clin Endocrinol Metab,2002,87(5): 1941-1946.doi:10.1210/jcem.87.5.8504.

[5]Kim B K,ChoiYS,Kwon H J,et al.Relationship between patterns of calcification in thyroid nodules and histopathologic findings[J]. Endocrine Journal,2013,60(2):155-160.

[6]ShiC,LiS,ShiT,et al.Correlation between thyroid nodule calcification morphology on ultrasound and thyroid carcinoma[J].Journal of International Medical Research,2012,40(1):350-357.doi: 10.1177/147323001204000136.

[7]Lu Z,Mu Y,Zhu H,et al.Clinical value of using ultrasound to assess calcification patterns in thyroid nodules[J].World Journal of Surgery,2011,35(1):122-127.doi:10.1007/s00268-010-0827-3.

[8]Li B,Zhang Y,Yin P,et al.Ultrasonic features of papillary thyroid microcarcinoma coexisting with a thyroid abnormality[J].Oncology Letters,2016,12(4):2451-2456.doi:10.3892/ol.2016.4999.

[9]Moon W J,Jung S L,Lee J H,et al.Benign and malignant thyroid nodules:US differentiation-multicenter retrospective study[J]. Radiology,2008,247(3):762-770.doi:10.1148/radiol.2473070944.

[10]Wang Z,Zhang H,Zhang P,et al.Diagnostic Value of Ultrasound detected Calcification in Thyroid Nodules[J].Ann Acad Med Singapore,2014,43(2):102-106.

[11]Lee YS,Lim YS,Lee J C,et al.Ultrasonographic findings relating to lymph node metastasis in single micropapillary thyroid cancer[J].World Journalof SurgicalOncology,2014,12(1):273. doi:10.1186/1477-7819-12-273.

[12]Oh E M,Chung Y S,Song W J,et al.The pattern and significance of the calcifications of papillary thyroid microcarcinoma presented in preoperative neck ultrasonography[J].Annals of Surgical Treatment and Research,2014,86(3):115-121.doi: 10.4174/astr.2014.86.3.115.

[13]Yoon D Y,Lee J W,Chang S K,et al.Peripheral calcification in thyroid nodules ultrasonographic features and prediction of malignancy[J].Journal of Ultrasound in Medicine,2007,26(10): 1349-1355.

[14]Park M,Shin J H,Han B K,et al.Sonography of thyroid nodules with peripheral calcifications[J].Journal of Clinical Ultrasound, 2009,37(6):324-328.doi:10.1002/jcu.20584.

[15]Park YJ,Kim J A,Son E J,et al.Thyroid nodules with macrocalcification:sonographic findings predictive of malignancy[J]. YonseiMedicalJournal,2014,55(2):339-344.doi:10.3349/ymj. 2014.55.2.339.

[16]Kim S J,Kim E K,Park C S,et al.Ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy in nonpalpable thyroid nodules:is it useful in infracentimetric nodules?[J].Yonsei Medical Journal,2003, 44(4):635-640.doi:10.3349/ymj.2003.44.4.635.

[17]Choi W J,Park J S,Kim K G,et al.Computerized analysis of calcification of thyroid nodules as visualized by ultrasonography [J].European Journal of Radiology,2015,84(10):1949-1953. doi:10.1016/j.ejrad.2015.06.021.

[18]Wang N,Xu Y,Ge C,et al.Association of sonographically detected calcification with thyroid carcinoma[J].Head&neck, 2006,28(12):1077-1083.doi:10.1002/hed.20481.

2016-12-01）

（本文編輯：陳麗）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.7.2016-2016

311800 諸暨市人民醫(yī)院超聲科

何小華，E-mail：doctorhexiaohua@163.com