姜 健，王嫻嫻，沈沛成，孫 川，何立群

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院 腎內(nèi)科，上海 200021)

論 著 doi:10.11724/jdmu.2016.06.09

IgA腎病患者黏膜免疫系統(tǒng)情況的臨床調(diào)查

姜 健，王嫻嫻，沈沛成，孫 川，何立群

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院 腎內(nèi)科，上海 200021)

目的 了解IgA腎病患者的黏膜免疫系統(tǒng)受累情況。方法 收集122例IgA腎病患者的臨床資料，觀察黏膜炎癥的部位及其與臨床表現(xiàn)的關(guān)系，了解其黏膜系統(tǒng)受累情況。結(jié)果 122例患者中，男50例，女72例，年齡19～62歲，平均(37.4±15.6)歲，病程1～199個(gè)月，平均(29.6±10.3)個(gè)月。臨床表現(xiàn)為單純蛋白尿43例(35.2%)，單純血尿28例(23.0%)，血尿合并蛋白尿51例(41.8%)，腎功能不全者39例(32.0%)。122例中慢性咽炎76例(62.3%)，慢性腸炎43例(35.2%)，慢性扁桃體炎40 例(32.8%)；本組中有1項(xiàng)黏膜炎癥者28例(23.0%)，2項(xiàng)黏膜炎癥者55例(45.1%)，3 項(xiàng)及3 項(xiàng)以上黏膜炎癥者68例(55.7%)，10例(8.2%)無明顯黏膜炎癥。有血尿患者中慢性咽炎、慢性扁桃體炎、慢性腸炎、牙周炎的發(fā)病率明顯高于無血尿患者(P<0.05)，而慢性鼻炎、慢性胃炎、尿路感染的發(fā)病率在兩組患者中比較無明顯差異(P>0.05)。結(jié)論 本研究中91.8%的IgA 腎病患者存在黏膜免疫異常，提示從調(diào)節(jié)黏膜免疫著手尋找可能的治療靶點(diǎn)，將為IgA 腎病的防治提供新思路。

IgA腎?。火つっ庖?；血尿

IgA腎病是最常見的原發(fā)性腎小球疾病，國內(nèi)資料示其占腎活檢病例的26%～34%，且近年隨著腎活檢的廣泛開展而呈上升趨勢[1-2]。早期認(rèn)為IgA腎病的預(yù)后良好，但長期研究發(fā)現(xiàn)該病呈慢性漸進(jìn)性進(jìn)展，是終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)最常見的原因之一(國內(nèi)占18.6%)[3]。

IgA腎病的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，至今尚未完全明了。研究發(fā)現(xiàn)，呼吸道或胃腸道等黏膜感染可引起IgA腎病的臨床表現(xiàn)加重，反復(fù)發(fā)作會(huì)導(dǎo)致病情惡化進(jìn)展，提示IgA腎病與黏膜免疫密切相關(guān)[4]。本研究對2016年1月至4月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院IgA腎病患者的臨床資料進(jìn)行調(diào)查，了解其黏膜免疫系統(tǒng)情況，旨在分析IgA腎病與黏膜免疫系統(tǒng)之間的關(guān)系，以期對IgA腎病的防治有所裨益。

1 資料與方法

1.1 病例來源

入選對象為2016年1月至4月經(jīng)腎穿刺活檢確診并在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院腎內(nèi)科門診和病房就診治療的122例IgA腎病患者。腎活檢樣本均行光鏡、免疫熒光和電鏡檢查。以光鏡下見系膜區(qū)細(xì)胞和(或)基質(zhì)增生為特點(diǎn)、免疫熒光檢查示系膜區(qū)IgA沉積和電鏡示系膜區(qū)有電子致密物沉積為IgA腎病的主要診斷依據(jù)，并排除系統(tǒng)性紅斑狼瘡、過敏性紫癜、糖尿病、慢性肝病、腎移植等繼發(fā)性疾病。

1.2 觀察項(xiàng)目

1.2.1 一般情況：患者的性別、年齡、病程情況。

1.2.2 臨床表現(xiàn)：患者的血尿、蛋白尿和腎功能情況。相差顯微鏡下尿紅細(xì)胞(RBC)>3個(gè)/高倍鏡視野為血尿，采考馬斯亮藍(lán)法測定尿蛋白定量，尿蛋白>0.15 g/24 h為蛋白尿。據(jù)MDRD簡化7公式計(jì)算腎小球?yàn)V過率(GFR)，GFR<60 mL/(min·1.73 m2)為腎功能不全。

1.2.3 黏膜系統(tǒng)受累情況：采用單中心流行病學(xué)調(diào)查及回顧性研究，調(diào)查患者的呼吸道、消化道、口腔、泌尿生殖道等黏膜感染情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 一般情況及臨床表現(xiàn)

122例IgA腎病患者中，男性50例，女性72例，年齡19～62歲，平均(37.4±15.6)歲，病程1～199個(gè)月，平均(29.6±10.3)個(gè)月。臨床表現(xiàn)為單純蛋白尿43例(35.2%)，單純血尿28例(23.0%)，血尿合并蛋白尿51例(41.8%)。腎功能不全者39例(32.0%)。

2.2 黏膜系統(tǒng)受累情況

122例IgA腎病患者中，慢性咽炎76例(62.3%)，慢性腸炎43例(35.2%)，慢性扁桃體炎40 例(32.8%)；有1項(xiàng)黏膜炎癥者28例(23.0%)，有2項(xiàng)黏膜炎癥者55例(45.1%)，而有3 項(xiàng)及3 項(xiàng)以上黏膜炎癥者68例(55.7%)，10例(8.2%)無明顯黏膜炎癥。見表1。

表1 122例IgA腎病患者黏膜炎癥情況

2.3 臨床表現(xiàn)與黏膜系統(tǒng)受累的關(guān)系

血尿患者中慢性咽炎、慢性扁桃體炎、慢性腸炎、牙周炎的發(fā)病率明顯高于無血尿表現(xiàn)患者，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而慢性鼻炎、慢性胃炎、尿路感染的發(fā)病率情況，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)。見表2。

表2 臨床表現(xiàn)與黏膜系統(tǒng)受累的關(guān)系

蛋白尿患者與無蛋白尿患者相比較，各黏膜系統(tǒng)受累情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)。腎功能不全患者與腎功能正常患者相比較，各黏膜系統(tǒng)受累情況差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)。

3 討 論

隨著現(xiàn)代免疫學(xué)的發(fā)展，最近提出了黏膜免疫系統(tǒng)(mucosa immune system，MIS) 的概念。黏膜免疫系統(tǒng)亦稱黏膜相關(guān)淋巴組織(mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)，廣泛分布于呼吸道、泌尿生殖道及胃腸道黏膜固有層和上皮細(xì)胞下散在的無被膜淋巴組織，以及扁桃體、小腸的派氏集合淋巴結(jié)及闌尾等某些帶有生發(fā)中心的器官化淋巴組織，是機(jī)體抵抗病原體入侵的第一道免疫屏障，而IgA是黏膜免疫系統(tǒng)的主要效應(yīng)分子[5]。

IgA腎病多發(fā)于上呼吸道感染或消化道黏膜感染后，持續(xù)性的外源性抗原刺激及黏膜-骨髓軸功能失調(diào)，導(dǎo)致致病性IgA1產(chǎn)生并沉積于腎小球系膜區(qū)，引起IgA腎病發(fā)病。血清中多聚IgA1(pIgA1)增多和IgA1低糖基化(鉸鏈區(qū)O-連接異常糖基化導(dǎo)致末端半乳糖缺失)可能是IgA腎病的關(guān)鍵發(fā)病機(jī)制[6-7]。IgA腎病中增多的pIgA1主要由骨髓產(chǎn)生，來源于與黏膜免疫相關(guān)的IgA分泌B細(xì)胞的錯(cuò)位遷移[8-9]。黏膜免疫系統(tǒng)是空氣和食物進(jìn)入的門戶，呼吸道、胃腸道分泌的SIgA可形成復(fù)合物阻斷黏膜吸收抗原，但呼吸道感染或飲食不潔又可改變黏膜的通透性，黏膜局部屏障功能降低，使更多的外源性抗原進(jìn)入血液循環(huán)。由于刺激的時(shí)相和強(qiáng)度存在差異，黏膜免疫組織和骨髓組織產(chǎn)生異常糖基化IgA1的量和持續(xù)時(shí)間不同，沉積于腎小球IgA1的量和持續(xù)時(shí)間也存在差異，這可能是IgA腎病臨床表現(xiàn)反復(fù)發(fā)作和多樣化腎臟病理損害形成的主要原因之一。因此，目前認(rèn)為IgA腎病與黏膜免疫密切相關(guān)，其是黏膜免疫防御異常的“無辜受害者”。一項(xiàng)108 例 IgA 腎病患者的臨床研究結(jié)果顯示只有5例(4.63%)無明顯黏膜癥狀，有1項(xiàng)黏膜癥狀的為19例，占 17.59%， 有2項(xiàng)黏膜癥狀的為38例，占35.19%，而有3 項(xiàng)及3 項(xiàng)以上黏膜癥狀的為46例，占42.59%[10]。本研究也發(fā)現(xiàn)僅8.2%的患者無黏膜免疫系統(tǒng)受累癥狀，55.7%的患者有3 項(xiàng)及3 項(xiàng)以上黏膜癥狀者，由此可見IgA 腎病患者中黏膜免疫異常的情況很常見。

本研究提示慢性咽炎、慢性扁桃體炎是IgA 腎病患者常見的黏膜免疫系統(tǒng)受累癥狀，慢性咽炎的比例最高(62.3%)，慢性扁桃體炎也達(dá)32.8%；有血尿表現(xiàn)患者中慢性咽炎、慢性扁桃體炎明顯多于無血尿表現(xiàn)患者(P<0.05)，與國內(nèi)其他報(bào)道的結(jié)果相符。有學(xué)者分析了114例反復(fù)發(fā)生黏膜感染的IgA 腎病患者的臨床資料，反復(fù)上呼吸道感染者達(dá)2/3以上(87例，66.7%)，其中扁桃體炎4例，咽炎72例，其他上呼吸道感染 11 例[11]。呼吸道感染是IgA 腎病發(fā)病的重要誘因，短期內(nèi)(常<72 h)可以引起病情加重，尤其是血尿[12]。IgA 腎病之血尿又被稱為“咽炎同步性血尿”[10]。環(huán)境中抗原(細(xì)菌或食物等)反復(fù)不定期的刺激，包括扁桃體炎在內(nèi)的呼吸道感染所引起的黏膜免疫功能紊亂與IgA1糖基化異常密切相關(guān)[13]。通過對BALB/c小鼠給予仙臺(tái)病毒及霍亂毒素聯(lián)合灌胃及鼻腔滴注滅活的仙臺(tái)病毒，約7周即可建成IgA腎病模型[14]。仙臺(tái)病毒屬副流感病毒，是小鼠在自然環(huán)境中的易感病毒，其成功建模也反映呼吸道黏膜免疫與IgA腎病的發(fā)病關(guān)系密切。

另一方面，本研究發(fā)現(xiàn)慢性腸炎是僅次于慢性咽炎的IgA 腎病患者黏膜系統(tǒng)受累癥狀，35.2%的IgA 腎病患者伴有慢性腸炎；有血尿患者中的慢性腸炎發(fā)病率較無血尿患者中明顯增高(P<0.05)，表明胃腸道黏膜免疫也與IgA腎病密切相關(guān)。國內(nèi)劉志紅等[15]通過分次尾靜脈注射葡萄球菌腸毒素(SEB)的方法也成功誘導(dǎo)大鼠lgA腎病。該模型的建構(gòu)從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)角度提示胃腸道黏膜免疫在IgA腎病發(fā)生中的作用。腸道相關(guān)淋巴樣組織(GALT) 與支氣管相關(guān)淋巴樣組織(BALT)以及其他部位黏膜的淋巴樣組織，一起形成一個(gè)相對獨(dú)立的免疫應(yīng)答網(wǎng)絡(luò)，共同調(diào)節(jié)人體黏膜的免疫應(yīng)答[16]。黏膜免疫既存在著局部免疫的特點(diǎn)，又存在著共同黏膜免疫。在誘導(dǎo)部位和效應(yīng)部位間，黏膜免疫系統(tǒng)(MIS) 主要通過淋巴細(xì)胞“歸巢”發(fā)生聯(lián)系。當(dāng)一處黏膜發(fā)生病變而產(chǎn)生免疫應(yīng)答時(shí)，可以通過黏膜免疫歸巢遷移的途徑影響傳變到另一處，使這種免疫應(yīng)答被泛化，造成不同黏膜部位對局部刺激產(chǎn)生程度不一的免疫應(yīng)答，使不同黏膜部位的免疫反應(yīng)相關(guān)聯(lián)。呼吸道和胃腸道黏膜通過免疫細(xì)胞的定向歸巢遷移建立密切聯(lián)系，相互影響，在IgA腎病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用[17]。

目前IgA 腎病治療困難，尚無特效藥物。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多采取扁桃體切除等創(chuàng)傷性治療手段。今后，如能從黏膜免疫中深入探索IgA 腎病可能的治療靶點(diǎn)，將為IgA 腎病的防治提供新思路。

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關(guān)鍵詞的書寫要求

論著需標(biāo)引3～8個(gè)關(guān)鍵詞。關(guān)鍵詞盡量從美國NLM的MeSH數(shù)據(jù)庫中選取，其中文譯名可參照中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院信息研究所編譯的《醫(yī)學(xué)主題詞注釋字順表》。未被詞表收錄的新的專業(yè)術(shù)語(自由詞)可直接作為關(guān)鍵詞使用，建議排在最后。中醫(yī)藥關(guān)鍵詞應(yīng)從中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所編寫的《中醫(yī)藥主題詞表》中選取。英文關(guān)鍵詞應(yīng)與中文對應(yīng)標(biāo)注，首字母均小寫(專有名詞除外)，各詞匯之間用“；”分隔。

Clinical investigation of mucosal immune system in IgA nephropathy patients

JIANG Jian, WANG Xian-xian, SHEN Pei-cheng, SUN Chuan, HE Li-qun

(DepartmentofNephrology，ShuguangHospitalAffiliatedtoShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai200021,China)

Objective To investigate the involvement of mucosal immune system in IgA nephropathy patients. Methods In this study, we analyzed the clinical data of 122 IgA nephropathy patients, including the location of mucosal inflammation and the correlation with clinical manifestations, in order to know the situation of affected mucosal immune system. Results Of all the 122 patients (males, 50; females, 72), the mean age was (37.4±15.6) years (range, 19 to 62 years), with a mean course of (29.6±10.3) months (range, 1 to 199 months). 28 (23.0%) patients presented with pure hematuria, 43 (35.2%) with proteinuria alone, and 51 (41.8%) with concomitant hematuria and proteinuria. Meanwhile, 39 (32.0%) patients had renal insufficiency. Among the 122 patients, 76(62.3%)had chronic pharyngitis, 43(35.2%)had chronic enteritis, and 40(32.8%)had chronic tonsillitis. In addition, 28(23.0%)patients had one, 55(45.1%)had two, 68(55.7%)had three, and 10 (8.2%) had no inflammation. Compared with the patients without hematuria, the prevalence of chronic pharyngitis, chronic enteritis, chronic tonsillitis and periodontitis were more frequent in the patients with hematuria (P<0.05). In contrast, the prevalence of chronic rhinitis, chronic gastritis and urinary tract infection did not exhibit statistical difference between patients with and without hematuria (P>0.05). Conclusions About 91.8% of IgA nephropathy patients have mucosal immune abnormalities, suggesting potential therapeutic targets by adjusting mucosal immune system, which may provide new insights for the treatment of IgA nephropathy.

IgA nephropathy；mucosa immune system; hematuria

上海市科委中醫(yī)引導(dǎo)類項(xiàng)目(15401930100)；上海市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)科研課題(201440488)；上海市中醫(yī)臨床腎病基地建設(shè)項(xiàng)目(ZY3-LCPT-1-1006)

姜 健(1990-)，男，湖北咸寧人，碩士研究生。E-mail：1643758527@qq.com

沈沛成，主任醫(yī)師，副教授。E-mail：spc111215@163.com

R256.6；R692.31

A

1671-7295(2016)06-0558-04

姜健，王嫻嫻，沈沛成，等.IgA腎病患者黏膜免疫系統(tǒng)情況的臨床調(diào)查[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2016,38(6)：558-561.

2016-07-09；

2016-11-05)