李淑梅 鮮榮華 劉永平 陳良龍

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他汀序貫聯(lián)合粒細胞集落刺激因子治療對急性心肌梗死PCI術后心肌損害的影響

李淑梅 鮮榮華 劉永平 陳良龍

目的 觀察阿托伐他汀序貫聯(lián)合粒細胞集落刺激因子(G-CSF)處理對急性心肌梗死(AMI)患者心肌功能的影響。 方法 入選105例經(jīng)皮冠脈介入治療(PCI)的AMI患者,隨機分為阿托伐他汀序貫治療組(觀察組)和對照組，觀察組術前阿托伐他汀80 mg,術后40 mg,每晚口服, 維持1月。PCI術中在血管再通30 s內(nèi),于病變近端低斑塊負荷區(qū)給以3次球囊擴張及回縮各30 s行遠隔缺血后處理, 術后48 h皮下注射G-CSF 150 μg/d,連續(xù)5 d;對照組常規(guī)給予阿托伐他汀20 mg,每晚口服。比較2組術后24 h高敏心肌鈣蛋白I(hs-cTnI)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、高敏C反應蛋白(hs-CRP)水平及心血管事件(冠脈無復流、心律失常及支架內(nèi)血栓)發(fā)生率的差異。術后2周行超聲心動圖檢查,觀察心功能的變化。 結(jié)果 治療組術后24 h hs-cTnI、CK-MB、hs-CRP水平較對照組明顯減低(P<0.05 或P<0.01),且冠脈無復流、心律失常發(fā)生率低(P<0.05),2組急性支架內(nèi)血栓事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);2周后治療組較對照組心功能明顯改善(P<0.05)。 結(jié)論 綜合運用阿托伐他汀序貫抗炎、缺血后處理及G-CSF等手段治療AMI,可明顯減少心肌損害,降低冠脈無復流及心律失常的發(fā)生率,顯著改善心功能。

急性心肌梗死; 他汀; 缺血后處理

冠狀動脈微栓塞(CME)及缺血/再灌注損傷(IRI)是急性心肌梗死(AMI)心肌血運重建治療面臨的兩大挑戰(zhàn)。本課題組研究顯示血管網(wǎng)絡及神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡雙重介導炎癥反應的過度放大是CME早期心肌損傷的重要機制[1-2];凋亡細胞的累積是心功能惡化的重要因素[3]。大劑量阿托伐他汀序貫抗炎[4]及粒細胞集落刺激因子(G-CSF)抗細胞凋亡是保護心肌細胞的重要手段[5]。心臟內(nèi)遠隔缺血后處理的方法,也就是在遠隔的、沒有斑塊的非梗死相關動脈進行缺血后處理操作,被證實可縮小梗死面積,是臨床預防IRI的有效新選擇[6]。本研究旨在對接受經(jīng)皮冠脈介入治療(PCI)的AMI患者綜合運用阿托伐他汀序貫抗炎、缺血后處理及G-CSF等治療手段,觀察其對AMI患者PCI術后心功能的影響。

1 對象和方法

1.1 對象 入選2009年1月至2013年12月住院的AMI患者105例,所有患者均在發(fā)病0.5～4 h入院,并在120 min內(nèi)接受PCI治療,且僅處理梗死相關血管。AMI的診斷標準按美國心臟病學會(ACC)、美國心臟病協(xié)會(AHA)制定的標準。隨機分為2組,觀察組:54例,男31例,女23例,平均年齡(65.6±8.9)歲,其中高血壓30例,糖尿病24例。對照組:51例,男29例,女22例, 平均年齡(64.2±9.6)歲,其中高血壓27例,糖尿病21例。2組在年齡、性別、高血壓、糖尿病和吸煙、支架植入枚數(shù)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)使用情況等比較,差異無統(tǒng)計學意義,具有可比性。入選病例術前全部進行血生化和超聲心動圖檢測。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審批并備案,所有受試對象均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 全部病例均常規(guī)使用氯吡格雷、拜阿司匹林,在接診5 min內(nèi)行心電圖檢查,在30 min內(nèi)行PCI治療。治療組:阿托伐他汀序貫抗炎(術前80 mg/d,術后40 mg/d, 維持1月),術中在再灌注30 s內(nèi),于靶病變近端低斑塊負荷區(qū)給以3次球囊擴張及回縮各30 s行遠隔缺血后處理,術后48 h皮下注射G-CSF 150 μg/d,連用5 d。對照組:手術前常規(guī)服用阿托伐他汀20 mg/d并長期維持,術中不進行缺血后處理,術后不使用G-CSF。PCI術中血管造影顯示靶血管開通后遠端前向血流明顯減慢(TIMI<3級)為無復流現(xiàn)象通用的判斷標準,并記錄心律失常的發(fā)生率。

1.3 隨訪 全部病例均在術前及術后24 h行高敏心肌鈣蛋白(hs-cTnI)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)和高敏C反應蛋白(hs-CRP)等檢測;術后14 d復查低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及心臟超聲心動圖變化。

2 結(jié)果

術前2組CK-MB、hs-cTnI、 LDL-C、hs-CRP等指標及超聲心動圖檢測的左室射血分數(shù)(LVEF)差異均無統(tǒng)計學意義(P<0.05)。術后與對照組相比,觀察組hs-cTnI、hs-CRP、CK-MB及LDL-C水平顯著降低(P<0.05或P<0.01),冠脈無復流及心律失常的發(fā)生率降低(P<0.05)。見表1,2。

表1 2組治療前后血生化指標及LVEF變化比較

表2 2組心血管事件發(fā)生率比較(n,%)

3 討論

CME和IRI是導致PCI術中冠脈無復流、心肌再次受損的重要原因。CME是冠脈粥樣斑塊中的脂質(zhì)碎片、基質(zhì)成分及內(nèi)皮細胞、炎癥細胞脫落、血小板及白細胞黏附聚集形成,可造成遠端微小血管栓塞[7]。2004年Malyar等發(fā)現(xiàn)不同于心外膜近端血管阻塞,CME引起左室功能的降低與灌注缺損的心肌范圍并非密切相關,CME過程中心室收縮功能的進行性降低及其程度無法單純用局部心肌血流灌注量、微小的梗死面積來解釋。本課題組前期研究顯示，急性期心肌炎癥而不是心梗面積與心功能呈顯著負相關,阿托伐他汀可抑制心肌炎癥,改善心功能[2, 8]。羅育坤等[4]研究發(fā)現(xiàn)高劑量阿托伐他汀序貫治療PCI患者可降低30 d心血管事件發(fā)生率,證實了其治療AMI患者PCI手術的有效性。研究還發(fā)現(xiàn),CME早期即可通過調(diào)控凋亡相關基因的改變與凋亡執(zhí)行蛋白的表達引起心肌細胞凋亡,導致心肌細胞持續(xù)丟失,因此早期就針對細胞凋亡進行干預,可能有助于改善心功能?，F(xiàn)研究認為,G-CSF并不是直接動員干細胞治療心肌梗死,而是通過激活JAK-STAT通路抑制心肌凋亡及增加缺血區(qū)血管密度起到改善心功能的作用[5]。

缺血后處理已被證實對再灌注心肌具有保護作用,反復給予再灌注30 s、缺血30 s連續(xù)3 個循環(huán)可以縮小心肌梗死面積, 減少IRI。雖然經(jīng)典的缺血后處理具有廣闊的臨床應用前景,但是,直接冠脈介入時經(jīng)典缺血后處理需要在斑塊處進行反復擴張及松弛球囊,特別是存在大量血栓負荷時,可能導致斑塊破裂、栓塞或再狹窄。心臟內(nèi)遠隔缺血后處理同樣可縮小心肌梗死面積,減輕IRI,效果不劣于經(jīng)典缺血后處理。因此,心臟內(nèi)遠隔缺血后處理的方法,也就是在遠隔的、沒有斑塊的非梗死相關動脈進行缺血后處理操作,同樣是一種有效的選擇,這為臨床提供了新的思路。

我們的研究發(fā)現(xiàn),阿托伐他汀序貫聯(lián)合G-CSF處理后,AMI后 PCI患者的hs-cTnI、hs-CRP、CK-MB及LDL-C水平均顯著降低(P<0.05或P<0.01),冠脈無復流及心律失常的發(fā)生率降低(P<0.05),LVEF顯著提高,心功能得到改善。

CME及IRI是血運重建伴發(fā)心肌受損的重要原因,有眾多機制參與其中。我們對臨床AMI患者采取早期血運重建結(jié)合高劑量他汀序貫抗炎、遠隔缺血后處理及G-CSF等藥物抗心肌細胞凋亡等綜合干預手段,結(jié)果證實可有效減少心肌損害、降低術中無復流及心律失常事件,改善心功能。

[1] 李淑梅,陳良龍,曾凱,等.炎癥因子在大鼠冠狀動脈微栓塞后心肌組織中的表達及NF-κB抑制劑對其的影響[J].第二軍醫(yī)大學學報,2011, 32(8):851-855.

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[3] 張飛龍,陳良龍,李淑梅,等. Janus激酶-信號轉(zhuǎn)導子與轉(zhuǎn)錄激活子通路介導粒細胞集落刺激因子影響冠狀動脈微栓塞后心肌細胞凋亡的實驗研究[J].中華心血管病雜志,2008, 36(3):254-259.

[4] 羅育坤,林朝貴,范林,等. 阿托伐他汀序貫治療擇期經(jīng)皮冠狀動脈介入患者的有效性和安全性[J].中國動脈硬化雜志,2012, 20(9):824-828.

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Effects of statins sequential therapy combined with granulocyte colony stimulating factor on myocardial injury in patients with acute myocardial infarctionLIShu-mei,XIANRong-hua,LIUYong-ping.DepartmentofCardiology,No.476HospitalofFuzhouGeneralHospitalofNanjingMilitaryCommand,PLA,Fuzhou350001,China;CHENLiang-long.DepartmentofCardiovascularMedicine,theAffiliatedHospitalofFujianMedicalUniversity,Fuzhou350001,China

Objective To investigate the effects of atorvastatin sequential therapy combined with granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) on myocardial injury in patients with acute myocardial infarction(AMI). Methods 105 cases of AMI undergoing percutaneous coronary intervention(PCI) were randomly divided into two groups. Atorvastatin sequential therapy group (observation group)was treated with oral atorvastatin 80 mg/d preoperatively, 40 mg/d postoperatively every night, for 1 month. Within 30 s of recanalization, balloon dilation and contraction was carried out for 30 s for 3 times at proximal low plaque load areal of target vessel, and 150 μg/d G-CSF was used by subculaneous injection 48 h after operation for 5 d. Patients in control group was treated with oral atorvastatin 20 mg/d every night. The incidence of no reflow in coronary artery, arrhythmia and stent thrombosis events and the levels of hs-cTnI,CK-MB and hs-CRP were compared between two groups. After two weeks of treatment, echocardiography was used to observe the changes of cardiac function. Results The levels of hs-cTnI, CK-MB and hs-CRP in observation group were significantly lower than those in the control group (P<0.05 orP<0.01).The incidence rates of no reflow, arrhythmia events were lower in observation group(P<0.05). The incidence rate of acute stent thrombosis events showed no significant difference between two groups (P>0.05). After two weeks, the cardiac function in observation group was improved significantly compared with control group (P<0.05). Conclusions Comprehensive use of atorvastatin sequential anti-inflammation, ischemia postprocessing and G-CSF can significantly reduce the myocardial damage and the incidence of coronary no reflow and arrhythmia, and improve heart function in patients with AMI.

acute myocardial infarction; statins; ischemia postprocessing

南京軍區(qū)醫(yī)學科技創(chuàng)新基金資助項目(09MA104)

350001福建省福州市，中國人民解放軍南京軍區(qū)福州總醫(yī)院第四七六醫(yī)院心內(nèi)科(李淑梅，鮮榮華，劉永平)；350001福建省福州市，福建醫(yī)科大學附屬協(xié)和醫(yī)院心血管內(nèi)科(陳良龍)

R 542.22

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2016.11.014

2015-12-06)