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        計算機輔助藥物設(shè)計在分子對接中的應用

        2016-12-23 16:01:49劉景陶劉映雪
        科技創(chuàng)新與應用 2016年34期
        關(guān)鍵詞:分子對接應用

        劉景陶 劉映雪

        摘 要:計算機輔助藥物設(shè)計的基本出發(fā)點是針對藥物作用靶點和藥物分子的結(jié)構(gòu)、功能及與藥物作用方式,來設(shè)計作用專一、活性強、不良反應少的新藥。藥物分子必須分布到受體生物大分子部位并與受體結(jié)合,才有可能發(fā)揮藥理作用。準確預測藥物分子與受體生物大分子結(jié)合的復合物的結(jié)構(gòu)和結(jié)合位點,是藥物設(shè)計中最重要的環(huán)節(jié),發(fā)現(xiàn)全新結(jié)構(gòu)的先導化合物是藥物發(fā)現(xiàn)的目標。作為藥物設(shè)計的核心技術(shù),“分子對接”是基于受體分子結(jié)構(gòu)虛擬篩選的核心,是一種模擬小分子與生物大分子結(jié)合三維結(jié)構(gòu)及其結(jié)合強度的計算方法,通過分子對接(docking)的方法,確定小分子與受體的結(jié)合構(gòu)象,并評價其與受體的結(jié)合活性。

        關(guān)鍵詞:計算機輔助藥物設(shè)計;藥物設(shè)計;分子對接;應用

        1 藥物-受體相互作用機制

        絕大多數(shù)藥物屬于結(jié)構(gòu)特異性藥物,它們的化學結(jié)構(gòu)、化學反應性、分子形狀和大小、立體化學配置、功能基的配置、電子分布以及同靶點結(jié)合的可能狀況等都對生物效應有決定性影響,內(nèi)源性活性物質(zhì)或外源性小分子藥物作為特異性配體作用于機體內(nèi)的靶點,與靶點通過“鎖-鑰”機制相互作用,兩者之間須形狀互補,或通過各自變構(gòu)作用以適應對方的構(gòu)象要求而契合,形成復合物,從而改變大分子的性質(zhì),而引發(fā)一系列生物化學反應,產(chǎn)生生物活性。

        2 分子對接

        分子對接(molecular docking)就是將配體分子放置到受體大分子的活性位點中,預測小分子與受體結(jié)合構(gòu)象及作用能的過程,其目的是從小分子數(shù)據(jù)庫中發(fā)現(xiàn)合適的化合物作為受體大分子的配體。

        3 藥物的結(jié)構(gòu)與生物活性的關(guān)系

        藥物的結(jié)構(gòu)決定著化合物內(nèi)在性質(zhì),藥物的化學結(jié)構(gòu)與生物活性的關(guān)系稱為構(gòu)效關(guān)系。構(gòu)效關(guān)系是為了獲得藥物的生物活性與其結(jié)構(gòu)間依賴關(guān)系的規(guī)律,以便能解析和認識藥物的作用機制和作用方式,預測化合物的活性。藥物與靶點發(fā)生作用,產(chǎn)生生物活性的機制一般是藥物與機體內(nèi)生物分子之間發(fā)生某種反應,或者是物理化學平衡的過程。

        4 分子對接原理

        分子對接的第一步是分子識別,要求分子間空間和能量有互補性??臻g互補是按照Fisher提出的受體學說,分子對接是指藥物與受體會發(fā)生類似鑰匙與鎖的識別關(guān)系,(lock and key principle),而且這種識別關(guān)系主要依賴兩者在空間形上的相互匹配??臻g匹配是分子間發(fā)生相互作用的基礎(chǔ),決定識別過程的選擇性,主要體現(xiàn)在小分子構(gòu)象及小分子在受體活性位點放置的算法;能量匹配是分子間保持穩(wěn)定結(jié)合的基礎(chǔ),決定識別過程的結(jié)合能力,主要體現(xiàn)在運用何種模式對受體與小分子之間的相互作用力進行衡量(打分)。

        5 通過分子模擬技術(shù)進行分子對接

        分子模擬(molecular modeling)是通過計算機模擬軟件,形象逼真地模仿實驗,解釋實驗結(jié)果以及預測結(jié)構(gòu)變化引起的新性質(zhì);通過對分子形狀和方位進行運動操作,可觀察藥物與靶點的相互作用,判斷靶點分子可能的結(jié)合位點,還能對藥物分子進行整修,提出改善藥物的藥效學和動力學性質(zhì)的改良方案。它的原理是利用計算機來構(gòu)造、顯示、分析和儲存復雜的分子模型,提供直觀的3D形象,觀察分子間的相互作用,分子對接的整個過程中,都是利用模擬軟件在計算機虛擬環(huán)境下進行,分子模擬是實現(xiàn)分子對接的有效手段。

        分子對接過程的基本步驟:(1)小分子構(gòu)象生成;(2)小分子在受體活性位點的位置,即找出空穴,定出表面;(3)調(diào)整受體位點或藥物的構(gòu)象;(4)受體與小分子之間相互作用力強弱的計算及評價,即計算對接時受體-藥物相互作用能量;(5)進行分子動力學模擬;(6)復合物的全局最優(yōu)結(jié)合構(gòu)象。

        在進行模擬分子對接時,首先在配體蛋白質(zhì)上尋找填充受體分子結(jié)合位點。再將已知3D小分子數(shù)據(jù)庫中的每個化合物小分子投映到受體分子表面,并逐一放在靶標分子的活性位點上,按照受體與配體形互補、性質(zhì)互補的原則,配體小分子與受體各自改變其構(gòu)象,以適應對方的要求,尋找其合適的取向和構(gòu)象,使得配體與受體形狀互補、性質(zhì)互補為最佳匹配,從而達到契合態(tài)。依據(jù)受體表面的這些結(jié)合點與配體分子的距離匹配原則,計算預測其結(jié)合的模式和親和力,識別并預測受體-配體復合物結(jié)合構(gòu)象及結(jié)合能。最后按照與受體的結(jié)合能通過打分函數(shù)為小分子打分,評判配體與受體的結(jié)合程度,挑選出接近天然構(gòu)象的與受體親和力最佳的配體。對于與疾病相關(guān)的受體,按其結(jié)構(gòu)在三維小分子數(shù)據(jù)庫直接搜索可能的配體,在庫中所有分子均完成了對接計算之后,即可從中找出與靶標分子結(jié)合的最佳分子。

        在分子對接過程中,輸入大分子受體和數(shù)據(jù)庫中小分子(配體)的三維坐標,對接程序預測出復合物的幾何坐標。因為蛋白質(zhì)分子一般都很大,而且結(jié)合位點都有一個凹下去的表面,所以在對接過程中,蛋白質(zhì)大分子幾乎不發(fā)生變化;而配體小分子在對接過程中會有比較大的變化,一般對接程序通過二面角的旋轉(zhuǎn)來考察這種變化。無論是受體大分子還是配體小分子在結(jié)合過程中都會發(fā)生構(gòu)象變化,因此,如果同時考慮受體大分子和配體小分子的柔性勢必可以增加對接結(jié)果的準確性,也有對接程序同時考慮了兩者的柔性。

        6 分子對接前準備

        在分子對接前,需要進行數(shù)據(jù)準備工作,包括靶點結(jié)構(gòu)預處理和化合物數(shù)據(jù)庫的預處理。

        6.1 靶點結(jié)構(gòu)的預處理

        生物大分子靶點結(jié)構(gòu)主要由實驗方法測定,如X射線結(jié)晶學和NMR測定。當實驗數(shù)據(jù)缺乏,也可以通過蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測方法如同源模建等得到。

        6.2 小分子數(shù)據(jù)庫的預處理

        收集文獻上發(fā)表的小分子化合物結(jié)構(gòu)的信息,組成二維(2D)小分子數(shù)據(jù)庫。將二維結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化為三維結(jié)構(gòu)并加上相應的小分子電荷,還需要進行類藥性分析,以去掉一些類藥性差分子。如果化合物結(jié)構(gòu)太多,還可進行多樣性分析。

        6.3 打分

        依靠精確的打分函數(shù)(scoring function)來評判配體分子和受體結(jié)合能力的強弱,即先對同一個分子的不同結(jié)合構(gòu)象,評價各構(gòu)象的結(jié)合好壞;再對數(shù)據(jù)庫中不同分子的最好結(jié)合構(gòu)象進行評價。根據(jù)打分的結(jié)果挑選化合物(打分比較高的分子),進行類藥性評價,選擇化合物進行生物實驗測試。

        通過計算機的模擬技術(shù),進行虛擬篩選與分子對接,從而揭示藥物與機體靶標的作用機制,探索藥物靶點的空間結(jié)構(gòu),最終目標是設(shè)計具有預期性質(zhì)的新物質(zhì),即具有顯著生物活性的藥物分子。也就是通過分子對接確認所有可能與藥物小分子作用的蛋白質(zhì),篩選出與該疾病相關(guān)的蛋白質(zhì),然后研究藥物與該蛋白質(zhì)具體的作用機理,從而揭示化合物結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系(Structure-Aactivity Relationship,SAR),并獲得RAR模型,因此,分子對接主要用于解釋分子作用機制、進行基于受體的虛擬篩選發(fā)現(xiàn)先導化合物;對藥物作用靶點的預測發(fā)揮重要作用,是進行合理藥物設(shè)計的基礎(chǔ)。

        參考文獻

        [1]Gisbert Schneider.藥物分子設(shè)計[M].華東理工大學出版社,2012.

        [2]朱瑞新.計算機輔助藥物設(shè)計[M].大連理工大學出版社,2011.

        [3]仇綴百.藥物設(shè)計學[M].2版.高等教育出版社,2008.

        [4]高祖新.醫(yī)藥數(shù)理統(tǒng)計方法[M].4版.人民衛(wèi)生出版社,2007.

        [5]李曉玲.醫(yī)學信息檢索與利用[M].4版.復旦大學出版社,2009.

        [6]吳梧桐.生物化學[M].6版.人民衛(wèi)生出版社,2007.

        [7]袁身剛.計算機輔助藥物設(shè)計[J].科學前沿,1995(5)28-31.

        [8]郭宗儒.藥物設(shè)計策略[M].科學出版社,2012.

        [9]徐筱杰.計算機輔助藥物分子設(shè)計[M].化學工業(yè)出版社,2004.

        [10]葉德泳.計算機輔助藥物設(shè)計導論[M].化學工業(yè)出版社,2004.

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