陳卓，劉勝楠，吳克儉

(1徐州市第一人民醫(yī)院，江蘇徐州221000；2徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院)

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馬來酸曲美布汀治療腸易激綜合征療效和安全性的Meta分析

陳卓1，劉勝楠2，吳克儉2

(1徐州市第一人民醫(yī)院，江蘇徐州221000；2徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院)

目的 系統(tǒng)評價馬來酸曲美布汀治療腸易激綜合征的療效和安全性。方法 檢索PubMed、Web of Science、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫和中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，檢索時限均為1999年1月至2015年10月，收集所有關(guān)于馬來酸曲美布汀治療腸易激綜合征的隨機(jī)對照試驗，應(yīng)用RevMan5.3軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 納入10篇文獻(xiàn)，共1 347例患者。Meta分析顯示，治療組(采用馬來酸曲美布汀單劑或聯(lián)合其他藥物)治療腸易激綜合征的有效率高于對照組(采用傳統(tǒng)藥物或安慰劑)，P均<0.01。治療組及對照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 馬來酸曲美布汀治療腸易激綜合征效果較好，安全性較高。

腸易激綜合征；馬來酸曲美布?。?Meta分析

腸易激綜合征(IBS)是一種常見的無器質(zhì)性病變的功能性胃腸病，臨床主要表現(xiàn)為腹部疼痛或腹部不適、排便習(xí)慣改變等[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，IBS的發(fā)病率在歐美國家為10%～20%，在亞洲地區(qū)為6.5%～10%[2,3]。目前關(guān)于IBS的病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但臨床研究發(fā)現(xiàn)，胃腸動力學(xué)異常是IBS發(fā)病的基礎(chǔ)[4]。馬來酸曲美布汀對消化道平滑肌具有興奮和抑制雙向調(diào)節(jié)作用：一方面它能抑制細(xì)胞膜K+通道，產(chǎn)生去極化，從而興奮平滑肌細(xì)胞；另一方面通過阻斷Ca2+通道，抑制Ca2+內(nèi)流，從而抑制平滑肌細(xì)胞[5]。有研究發(fā)現(xiàn)，馬來酸曲美布汀對IBS具有較好的治療效果，但缺乏循證醫(yī)學(xué)方面的證據(jù)支持。本研究收集國內(nèi)外的隨機(jī)對照試驗，運用Meta分析方法客觀評價馬來酸曲美布汀治療IBS的效果和安全性，以期為臨床工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞：馬來酸曲美布汀、腸易激綜合征。英文檢索詞：trimebutine maleate、irritable bowel syndrome、IBS。采取主題詞與自由詞結(jié)合的方式檢索，同時查閱所獲文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以補充可能遺漏的研究。檢索時限從1999年1月～2015年10月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象：病例診斷符合羅馬Ⅱ、Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)，年齡≥18歲，種族、性別不限；②研究類型：均為隨機(jī)對照試驗，并能提供詳細(xì)的納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)；③干預(yù)措施：治療組接受馬來酸曲美布汀治療或在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合馬來酸曲美布汀治療，對照組采用傳統(tǒng)藥物或安慰劑治療；④結(jié)局指標(biāo)：IBS臨床癥狀緩解總有效率、復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)發(fā)生率、神經(jīng)精神癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非隨機(jī)對照試驗；②數(shù)據(jù)不真實；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，未提供充分原始研究資料并且無法索取原始資料；④治療組同時采用其他非藥物治療；⑤有其他并發(fā)癥。

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取 全部文獻(xiàn)的檢索和評價由兩名評價員獨立完成，并對最終納入的文獻(xiàn)交叉核對，出現(xiàn)分歧時討論決定是否納入。閱讀全文后進(jìn)行資料提取，提取的內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表時間、研究的樣本量、干預(yù)措施、療程、臨床療效等結(jié)局指標(biāo)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 采用Jadad法對各獨立研究進(jìn)行質(zhì)量評價，評價內(nèi)容主要包括：隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法以及失訪管理?？偡?分，1、2分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，3～5分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評價 由兩名研究員根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0中隨機(jī)對照試驗的偏倚風(fēng)險評估工具，對所納入文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險評價，如果遇到爭議，引入第三方協(xié)商解決。具體內(nèi)容包括：①是否應(yīng)用隨機(jī)方法；②是否做到分配隱藏；③是否采用盲法(單盲、雙盲、三盲)；④結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否完整；⑤是否存在選擇性報告結(jié)果；⑥其他偏倚。由兩名研究員單獨進(jìn)行評價。

1.6 分析方法 采用 Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。首先采用卡方檢驗對納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，以α=0.10為檢驗水準(zhǔn)。若各研究間不存在異質(zhì)性(I2<50%，P>0.1)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計分析；若各研究間存在異質(zhì)性(50%≤I2≤75%，P<0.1)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計分析；若各研究間存在明顯異質(zhì)性(I2>75%，P<0.1)，不能進(jìn)行合并分析，只進(jìn)行描述性分析。二分類變量采用比值比(OR)和95%可信區(qū)間(CI)表示，連續(xù)性變量采用均數(shù)差(MD)和95%CI表示。采用漏斗圖分析文獻(xiàn)潛在的發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本情況 初步檢索共獲取1 415篇文獻(xiàn)，其中英文文獻(xiàn)57篇、中文文獻(xiàn)1 358篇。經(jīng)過閱讀文題、摘要和全文后，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步篩選、剔除，最終共有10篇文獻(xiàn)[6～15]進(jìn)入研究，均為中文文獻(xiàn)，共1 347例患者。所有患者根據(jù)Rome Ⅱ標(biāo)準(zhǔn)確診。納入文獻(xiàn)的具體情況見表1。納入的10篇文獻(xiàn)，全部提及隨機(jī)字樣，其中2篇[6,11]運采用隨機(jī)數(shù)字表法，其余8篇未具體介紹隨機(jī)方法；所有研究未采用盲法，但均完成隨訪記錄，研究結(jié)果和數(shù)據(jù)均完整。10篇文獻(xiàn)Jadad量表評分均為高質(zhì)量文獻(xiàn)，2篇[6,11]為4分，其余8篇[7～10,12～15]為3分。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

注：藥物用法：文獻(xiàn)[15]西沙比利為2次/d，其他藥物均為3次/d；療程：文獻(xiàn)[6～12]為4周，文獻(xiàn)[13～15]為2周。①：總有效率；②：不良反應(yīng)；③：復(fù)發(fā)率；④：神經(jīng)精神癥狀，因多塞平用藥后嗜睡副作用的個體差異，在12.5～25 mg調(diào)整用藥劑量。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 馬來酸曲美布汀單劑治療的有效率 共納入7篇文獻(xiàn)[6,7,9,10,13～15]，各研究間無異質(zhì)性(I2=0，P=0.99)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，治療組總有效率明顯高于對照組(OR=4.31，95%CI為2.98～6.23，P<0.01)。

2.2.2 馬來酸曲美布汀聯(lián)合其他藥物治療的有效率 共納入3篇文獻(xiàn)[8,11,12]，各研究間無異質(zhì)性(I2=0，P=0.55)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，治療組總有效率明顯高于對照組(OR=8.52，95%CI為4.19～17.34，P<0.01)。

2.2.3 不良反應(yīng)發(fā)生率 共納入4篇文獻(xiàn)[6,8,11,15]，各研究間無異質(zhì)性(I2=24%，P=0.27)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.87，95%CI為0.51～1.47，P>0.10)。

2.3 發(fā)表偏倚分析 對馬來酸曲美布汀治療IBS的有效率進(jìn)行漏斗圖分析顯示，納入文獻(xiàn)在漏斗圖兩側(cè)呈不完全對稱，提示本次研究可能存在一定發(fā)表偏倚，這些偏倚可能與干預(yù)措施、樣本數(shù)量、研究質(zhì)量等因素有關(guān)。

3 討論

IBS是一種以腹部疼痛或腹部不適為主要臨床表現(xiàn)的功能性胃腸障礙性疾病。根據(jù)羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)，該綜合征被定義為：病程持續(xù)3個月以上，每月至少3天伴隨2種或以上的以下癥狀：癥狀在排便后改善；發(fā)病相關(guān)的大便頻率改變；發(fā)病相關(guān)的大便性狀和(或)外觀變化。根據(jù)臨床表現(xiàn)不同，IBS可分為腹瀉型(IBS-D)、便秘型(IBS-C)、腹瀉和便秘交替型(IBS-A)及腹瀉便秘混合型(IBS-M)。約65%的IBS患者伴有纖維肌痛、背部疼痛等腸外癥狀和泌尿生殖系統(tǒng)等疾病，約60%的IBS患者合并有焦慮、抑郁、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙等，高達(dá)38%的IBS患者生活質(zhì)量嚴(yán)重低下，并有自殺傾向[16]。近年來IBS的發(fā)病率逐年上升，已給患者和社會帶來巨大的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。IBS的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，普遍認(rèn)為胃腸動力學(xué)異常是IBS發(fā)病的基礎(chǔ)，目前仍缺乏明確的指南性用藥標(biāo)準(zhǔn)。

馬來酸曲美布汀是一種新型胃腸動力調(diào)節(jié)藥。既往研究表明，馬來酸曲美布汀可通過調(diào)節(jié)胃腸平滑肌電離子通道對胃腸平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生興奮和抑制雙向調(diào)節(jié)作用。近年研究發(fā)現(xiàn)，馬來酸曲美布汀還可雙向調(diào)節(jié)平滑肌神經(jīng)受體。當(dāng)胃腸功能處于低運動狀態(tài)下，其可作用于腎上腺素受體，抑制腎上腺素能神經(jīng)，減少腎上腺素釋放，進(jìn)而增加運動節(jié)律；當(dāng)胃腸功能處于高運動狀態(tài)下，其可作用于膽堿能μ受體及κ阿片受體，抑制膽堿能神經(jīng)，減少乙酰膽堿釋放，進(jìn)而降低運動亢進(jìn)狀態(tài)[17]。在合理調(diào)節(jié)IBS患者胃腸動力異常的基礎(chǔ)上，可改善患者臨床癥狀[18，19]。目前已有馬來酸曲美布汀治療IBS取得良好效果的報道，但缺乏循證醫(yī)學(xué)方面的證據(jù)支持[20，21]。

本次Meta分析共納入10篇研究，均為隨機(jī)對照試驗，內(nèi)容完整并且數(shù)據(jù)清楚，但因一些研究未明確說明盲法過程，因此可能存在一定的風(fēng)險偏倚。本研究選取總有效率及不良反應(yīng)兩大指標(biāo)系統(tǒng)評價馬來酸曲美布汀治療IBS的效果。結(jié)果顯示，治療組的總有效率明顯高于對照組，提示馬來酸曲美布汀治療IBS的效果較好。在不良反應(yīng)評價中，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明其用藥安全性較高。

綜上所述，馬來酸曲美布汀治療IBS的效果較好且安全性較高。今后的研究尚需更多高質(zhì)量的、長期隨訪的隨機(jī)對照試驗為上述結(jié)論提供更加可靠的證據(jù)。

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吳克儉(E-mail： laomike2002@sohu.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.40.025

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1002-266X(2016)40-0075-03

2015-11-11)