曹家燕，陳昌連，張瑞，李紅，吳延升

(天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院，天津300060)

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212例頭頸部惡性腫瘤患者HTR3B基因多態(tài)性與化療后出現(xiàn)惡心嘔吐的關系

曹家燕，陳昌連，張瑞，李紅，吳延升

(天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院，天津300060)

目的 探討HTR3B基因多態(tài)性與頭頸部惡性腫瘤患者化療后出現(xiàn)惡心嘔吐的關系。方法 采用方便抽樣的方法，選擇行TPF方案化療的頭頸部惡性腫瘤患者212例。從NCBI數(shù)據(jù)庫或既往相關文獻中篩選有臨床意義的HTR3B基因rs3758987、rs1176744、rs12795805、rs2276305位點，化療前采集患者外周靜脈血3 mL，檢測各位點的基因型。分析各位點基因型與化療后出現(xiàn)惡心嘔吐的關系。結果 212例患者化療后出現(xiàn)惡心嘔吐113例，出現(xiàn)惡心嘔吐與rs3758987位點有關(P<0.05)，與rs1176744、rs12795805、rs2276305位點無關(P均>0.05)。HTR3B基因rs3758987位點TT基因型者化療后惡心嘔吐的發(fā)生率明顯低于CC+CT基因型者(P<0.05)。結論 HTR3B基因rs3758987位點與頭頸部惡性腫瘤患者化療后出現(xiàn)惡心嘔吐有關，其CC、CT基因型者化療后出現(xiàn)惡心嘔吐的風險明顯高于TT基因型者。

頭頸部惡性腫瘤；HTR3B基因；多態(tài)性，單核苷酸；惡心嘔吐

化療是頭頸部惡性腫瘤的重要治療手段，TPF方案是臨床常用的化療方案，因其含高致吐性化療藥順鉑，化療期間惡心嘔吐的發(fā)生率較高[1,2]。嚴重的惡心嘔吐不僅影響患者的生存質量，還可影響患者的化療耐受性。Tremblay等[3]研究證實，HTR3B基因多態(tài)性與高加索人化療所致的惡心嘔吐有關。但國內相關報道較少。本研究探討HTR3B基因多態(tài)性與頭頸部惡性腫瘤患者化療后出現(xiàn)惡心嘔吐的關系?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 采用方便抽樣的方法，選擇我院2013年1～10月收治的頭頸部惡性腫瘤患者212例，男166例、女46例，年齡(55.34±6.82)歲。腫瘤類型：口腔癌81例、喉癌72例、口咽癌39例、下咽癌11例、其他頭頸部癌9例，吸煙(累計吸煙100支以上)者150例、飲酒(每周至少1次，持續(xù)半年以上)者137例，有暈動病史43例，化療前服用止痛藥者32例。納入標準：①術前活檢病理或術后組織病理檢查確診為頭頸部惡性腫瘤；②初次接受化療；③年齡大于18周歲；④能閱讀和填寫調查問卷；⑤漢族。排除標準：①首次化療前24 h有惡心嘔吐者；②有精神疾病史者；③意識障礙者；④語言溝通障礙者；⑤聽力或視力障礙者；⑥合并胃腸道疾病者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，患者均知情同意。

1.2 治療方法及治療后出現(xiàn)惡心嘔吐情況 所有患者接受新輔助化療、手術、化療等綜合治療，化療方案均為TPF方案化療：多西他賽75 mg/m2+順鉑75 mg/m2，第1天；氟尿嘧啶750 mg/m2，第1～5天；止吐方案為帕洛諾司瓊0.25 mg(第1、3、5天)+地塞米松10 mg/d。新輔助化療2～3個周期，術后化療為2～6個周期，每個周期21天?；熀蟪霈F(xiàn)惡心嘔吐113例，無惡心嘔吐99例。

1.3 HTR3B基因位點篩選及多態(tài)性檢測 從NCBI數(shù)據(jù)庫或既往相關文獻[4]篩選具有臨床意義的HTR3B基因多態(tài)性位點，共發(fā)現(xiàn)4個HTR3B基因多態(tài)性位點，即rs3758987、rs1176744、rs12795805、rs2276305。所有患者化療前采集外周靜脈血3 mL，送Life Technologies公司檢測HTR3B基因4個位點的基因型。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS18.0統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。單因素分析采用Log-rank檢驗，并將單因素分析中P<0.1的變量作為協(xié)變量，進行多因素Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

所有患者HTR3B基因各位點基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡。各位點基因型者惡心嘔吐發(fā)生情況見表1。多因素Logistic回歸分析顯示，HTR3B基因rs3758987位點與化療后出現(xiàn)惡心嘔吐有關，CC+CT基因型者化療后出現(xiàn)惡心嘔吐的風險較TT基因型者顯著增加(OR=2.192，95%CI為1.170～4.107，P<0.05)。見表2。

表1 HTR3B基因多態(tài)性與頭頸部惡性腫瘤患者化療后出現(xiàn)惡心嘔吐的關系

表2 HTR3B基因多態(tài)性與頭頸部惡性腫瘤化療后出現(xiàn)惡心嘔吐關系的多因素Logistic回歸分析

3 討論

頭頸部惡性腫瘤年發(fā)病率約為14/10萬，占全身惡性腫瘤的16%～40%。晚期頭頸部惡性腫瘤常伴有頸部淋巴結轉移、周圍大血管侵犯等，患者預后較差[4]。目前，以鉑類為主的化療是其重要的治療策略。惡心嘔吐是腫瘤患者在化療過程中最常見的不良反應[5]。據(jù)統(tǒng)計，70%～80%接受化療患者會出現(xiàn)惡心嘔吐反應[2]。嚴重的惡心嘔吐不僅能在短期內導致患者營養(yǎng)缺乏、脫水和電解質紊亂，還會降低患者治療的依從性[6]。臨床針對化療所致的惡心嘔吐采用了大量的常規(guī)處理方案，包括多巴胺受體拮抗劑、皮質類固醇類、5-HT3拮抗劑等藥物[7]，但仍有部分患者出現(xiàn)嚴重的惡心嘔吐反應。因此，闡明誘發(fā)化療所致惡心嘔吐的分子機理，尋找新的抑制化療所致惡心嘔吐的有效靶點日益受到關注。

已有研究表明，5-羥色胺3受體(HTR3)基因多態(tài)性在惡心嘔吐的發(fā)生過程中具有重要作用[8]。HTR3是由A、B、C、D、E 5個亞基組成的復合體結構，其中HTR3B亞基在受體復合體的功能發(fā)揮中起決定性作用[9]。HTR3B廣泛分布在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中，可調節(jié)焦慮抑郁等精神情緒、嘔吐反射的引發(fā)與協(xié)調等病理生理過程[10，11]。臨床研究表明，化療藥物可刺激體內5-HT釋放，并與HTR3結合，通過HTR3的介導將信號傳至嘔吐中樞從而導致惡心嘔吐[12，13]。Rueffert等[14]研究發(fā)現(xiàn)，HTR3B基因多態(tài)性(c5+201_+202delCA，c6-137C>T)與術后嘔吐的發(fā)生有關。Tremblay等[3]研究發(fā)現(xiàn)，HTR3B基因AAG缺失患者化療后惡心嘔吐的發(fā)生率明顯升高。Laugsand等[15]研究發(fā)現(xiàn)，HTR3B的4個多態(tài)性位點與腫瘤患者化療后發(fā)生惡心嘔吐有關。以上研究均證實，HTR3B基因多態(tài)性與化療后惡心嘔吐的發(fā)生有關。本研究依據(jù)NCBI數(shù)據(jù)庫，經(jīng)確認的HTR3B基因序列信息，選擇位于3′端、5′端或外顯子區(qū)域的多態(tài)性位點，并且此等位基因頻率在中國漢族人群中大于10%或既往相關文獻研究資料表明具有臨床意義的多態(tài)性位點；結果發(fā)現(xiàn)，HTR3B基因rs3758987位點突變型與頭頸部惡性腫瘤患者化療后出現(xiàn)惡心嘔吐可能有關；多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，HTR3B基因rs3758987位點突變是頭頸部惡性腫瘤患者化療后出現(xiàn)惡心嘔吐的獨立危險因素，且其CC+CT基因型者化療后出現(xiàn)惡心嘔吐的風險較TT基因型者顯著增加。

綜上所述，HTR3B基因rs3758987位點多態(tài)性與頭頸部惡性腫瘤患者化療后出現(xiàn)惡心嘔吐有關，可作為化療所致惡心嘔吐的預測因子之一。這對指導患者合理給藥、實現(xiàn)個體化治療和護理具有重要的臨床意義。

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天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院科研項目(H1304)。

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1002-266X(2016)40-0089-03

2015-03-27)