雷華　莊林　王晴晴　田波　柏保利　陳潔

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·臨床與基礎(chǔ)研究·

基因3型慢性丙型肝炎患者經(jīng)濟(jì)化治療的臨床觀察

雷華莊林王晴晴田波柏保利陳潔

目的研究丙型肝炎病毒(HCV)基因3型感染者對(duì)普通干擾素和利巴韋林聯(lián)合治療的療效。方法對(duì)2012年5月-2015年6月在我院就診的抗-HCV和HCV RNA雙陽(yáng)性的1677例HCV患者進(jìn)行基因分型，將其中2012年6月至2013年12月的120例HCV 3型初治患者采用普通干擾素(皮下注射IFN-α 1b 5 MU/d，連續(xù)15 d；此后1次/隔日)聯(lián)合利巴韋林(RBV 15 mg/kg·d)抗病毒治療48周的方案；20例HCV 3型初治患者采用PegIFN-α 2b(80 μg/周)聯(lián)合利巴韋林(RBV 15 mg/kg·d)治療24周作為對(duì)照組。將普通干擾素聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療獲得快速病毒學(xué)應(yīng)答(RVR)的患者，按照病毒載量分兩組：≤1×105IU/L(低病毒載量)，A1組；>1×105IU/L(高病毒載量)，A2組；獲得早期病毒學(xué)應(yīng)答(EVR)，B組；未獲得早期病毒學(xué)應(yīng)答，C組。治療前后和隨訪中檢測(cè)患者血漿HCV RNA水平作為療效評(píng)價(jià)的指標(biāo)。結(jié)果在1677份標(biāo)本中，檢測(cè)到5種基因型，其中HCV基因lb型有263例，HCV基因2a型195例，HCV基因3a型314例，HCV基因3b型697例，HCV基因6a型67例，不能確定型別141例；其中基因3型(3a和3b)占總數(shù)的60.3%。治療組112例患者完成既定治療方案，92例(76.7%)患者獲得SVR；其中A1組37例患者，33例(89.1%)獲得SVR；A2組34例患者，28例(82.3%)獲得SVR；B組(EVR)41例，31例(75.6%)獲得SVR；C組(未獲得EVR)8例: 3例患者將普通干擾素調(diào)整為PegIFN，5例患者終止治療。對(duì)照組20例均完成既定治療方案：18例獲得SVR，SVR率為90%。 A1、A2組與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論(1)昆明地區(qū)慢性丙型肝炎患者以基因3型為主。(2)普通干擾素聯(lián)合利巴韋林治療獲得RVR的3型慢性丙型肝炎患者療效好。

肝炎病毒；丙型；基因3型；低病毒載量；普通干擾素；療效

近幾年，我國(guó)每年丙型肝炎病毒(HCV)感染者報(bào)告數(shù)量逐年增加[1]，2013年有逾20萬(wàn)慢性丙型肝炎(CHC)病例上報(bào)中國(guó)疾病預(yù)防控制中心，且多地已出現(xiàn)疫情的暴發(fā)，部分農(nóng)村地區(qū)HCV流行率較高?；颊吒腥綡CV后約50%～80%發(fā)展成慢性，其中20%～30%的患者發(fā)展為肝硬化或肝癌[2]。既往研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，基因1 型患者的肝硬化和肝癌風(fēng)險(xiǎn)高于基因2 型[3], 而基因3 型患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)更高[4-7]，其肝硬化風(fēng)險(xiǎn)較基因1 型患者增加31%、HCC 風(fēng)險(xiǎn)增加近1 倍，達(dá)80%[8]。故臨床切不可因其治療較基因1 型相對(duì)容易而放松疾病監(jiān)測(cè)和治療管理。

對(duì)2012年5月至2015年6月在我院就診的1677例慢性丙型肝炎患者進(jìn)行HCV病毒基因分型，對(duì)2012年6月至2013年12月中的120例HCV 基因3型初治患者選擇普通干擾素聯(lián)合利巴韋林進(jìn)行治療，觀察療效。

資料和方法

一、研究對(duì)象

2012年5月至2015年6月在我院就診的抗-HCV和HCV RNA雙陽(yáng)性的1677例HCV患者進(jìn)行基因分型，將2012年6月至2013年12月的140例HCV 基因3型初治患者作為本研究對(duì)象，其中男性 84例，女性 56例，年齡19～59歲，平均35.7歲。140例CHC均符合2009 年制定的《慢性丙型肝炎抗病毒治療專家共識(shí)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)18～65歲的男性或女性患者；(2)血清抗HCV抗體至少2次檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性，HCV RNA≥1.0×103IU/mL。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)妊娠及哺乳期婦女；(2)6個(gè)月內(nèi)接受過(guò)抗病毒或免疫抑制劑治療的患者；(3)合并甲、乙、丁、戊型病毒性肝炎及HIV感染患者；(4)自身免疫性肝病、代謝性肝病、酒精性肝病患者；(5)惡性腫瘤、失代償期肝病及器官移植術(shù)后患者；(6)甲狀腺疾病、糖尿病患者；(7)精神疾病患者。

二、分組與治療方案

根據(jù)患者經(jīng)濟(jì)承受程度，分為治療組120例和對(duì)照組20例。治療組120例基因3型的HCV初治患者按照下列方案:普通干擾素(皮下注射IFN-α 1b 5 MU/d，連續(xù)15 d；此后1次/隔日；藥物購(gòu)自北京三元基因藥業(yè)股份有限公司)聯(lián)合利巴韋林(RBV 15 mg/kg·d)治療48周，獲得快速病毒學(xué)應(yīng)答(RVR)，按照病毒載量分組：≤1×105IU/L(低病毒載量)A1組；>1×105IU/L(高病毒載量)A2組；獲得早期病毒學(xué)應(yīng)答(EVR)B組；未獲得早期病毒學(xué)應(yīng)答，調(diào)整干擾素制劑或終止治療，C組；20例HCV 3型初治患者采用PegIFN-α 2b(80 μg/周)聯(lián)合利巴韋林(RBV 15 mg/kg·d)治療24周作為對(duì)照組。主要終點(diǎn)是SVR24。

三、主要檢測(cè)方法及試劑

實(shí)時(shí)熒光PCR定量法檢測(cè)患者HCV RNA值(試劑購(gòu)自深圳凱杰工程有限公司)；HCV RNA陽(yáng)性患者進(jìn)行特異性探針雜交法基因分型(試劑購(gòu)自中山大學(xué)達(dá)安基因股份有限公司)：根據(jù)GenBank已發(fā)表的25株HCV基因序列和Tree view軟件中HCV的基因型特點(diǎn)，選擇HCV 5′端非編碼區(qū)(5′NCR)，采用Primer Premier 5.0軟件自行設(shè)計(jì)引物和特異性探針。提取血漿HCV RNA，經(jīng)過(guò)RT-PCR反應(yīng)與巢式PCR擴(kuò)增，將擴(kuò)增產(chǎn)物進(jìn)行斑點(diǎn)雜交，根據(jù)酶聯(lián)顯色反應(yīng)結(jié)果判斷HCV基因型。

四、療效判定

療效考核指標(biāo)包括(1)RVR：在治療4周時(shí)血清HCV RNA定量<103IU/mL；(2)EVR：在治療12周時(shí)血清HCV RNA定量<103IU/mL或血清HCV RNA定量下降超過(guò)2個(gè)對(duì)數(shù)值；(3)SVR：在治療結(jié)束24周后血清HCV RNA定量<103IU/mL；(4)無(wú)應(yīng)答(NR)：從未獲得EVR或SVR；(5)復(fù)發(fā)：在治療結(jié)束時(shí)血清HCV RNA定量<103IU/mL，但在24周隨訪期間HCV RNA定量又升高>103IU/mL。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS 10.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，用χ2檢驗(yàn)比較SVR率，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)　　果

一、HCV基因分型結(jié)果

在1677份標(biāo)本中，檢測(cè)到5種基因型，其中HCV基因lb型有263例，HCV基因2a型195例，HCV基因3a型314例，HCV基因3b型697例，HCV基因6a型67例，不能確定型別141例；其中基因3型(3a和3b)占60.3%。

二、病毒學(xué)應(yīng)答結(jié)果

治療組112例完成既定療程(其中8例患者未獲得EVR，調(diào)整干擾素制劑或終止治療)，92例(76.7%)患者獲得SVR。其中A1組37例患者，33例(89.1%)獲得SVR；A 2組34例患者，28例(82.3%)獲得SVR；B組(EVR)41例，31例(75.6%)獲得SVR。對(duì)照組20例患者均完成既定療程，18例(90%)獲得SVR。3組治療組SVR率與對(duì)照組的SVR率卡方檢驗(yàn)比較(表1)，其中A1、A2組與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1　3組患者的SVR率

三、普通干擾素與PegIFN費(fèi)用的比較

采用普通干擾素治療48周的費(fèi)用為12.320萬(wàn)，而采用PegIFN治療24周的費(fèi)用為26.880元。

討　　論

近年來(lái)，一系列直接抗病毒藥物(DAA)的問(wèn)世，丙型肝炎治療領(lǐng)域取得了突破性進(jìn)展。但由于各種原因，國(guó)內(nèi)現(xiàn)階段仍然要以干擾素聯(lián)合利巴韋林二聯(lián)療法作為抗病毒治療的唯一選擇。

丙型肝炎的干擾素聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療效果與其基因型密切相關(guān)，HCV lb型病毒感染者的干擾素療效低于非lb型的感染者[9-10]，然而非lb型的感染者抗病毒治療也存在SVR的型別差別，比如基因3型的療效就低于基因2型的療效[11-14]。對(duì)HCV基因1型患者而言[15-17]，PegIFN 聯(lián)合RBV的方案療效優(yōu)于普通IFN聯(lián)合RBV方案；而對(duì)于HCV基因3型肝炎患者，國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)在聯(lián)用RBV的前提下，PegIFN和IFN的療效沒(méi)有明顯區(qū)別[11-12,18-21]。對(duì)昆明地區(qū)1677例丙型肝炎患者進(jìn)行病毒基因分型，發(fā)現(xiàn)該地區(qū)的HCV基因型以3型(3a和3b)為主，占60.3%。對(duì)慢性丙型肝炎基因3型初治患者通過(guò)采用普通干擾素(IFN-α 1b 5MU)聯(lián)合利巴韋林(RBV 15 mg/kg·d) 的治療方案，應(yīng)用RGT策略進(jìn)行抗病毒治療發(fā)現(xiàn)，獲得RVR的患者，可獲的與PegIFN聯(lián)合利巴韋林治療相近的療效，社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益好。

在發(fā)展中國(guó)家，面對(duì)基因2、3型的HCV患者，普通干擾素聯(lián)合利巴韋林是否能夠帶來(lái)更多的獲益在本研究中采用的樣本數(shù)較少,還需要更大的樣本量來(lái)進(jìn)行探討，為臨床提供更多有價(jià)值的參考數(shù)據(jù)。

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(本文編輯：易玲)

650041云南昆明市第三人民醫(yī)院肝病科(雷華，莊林，王晴晴，田波，柏保利)，藥劑科(陳潔)

陳潔，Email：mlfzp@126.com

2016-01-24)