左新松　孫大芳　牛志尊

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獨(dú)活寄生湯聯(lián)合西藥治療強(qiáng)直性脊柱炎的臨床研究

左新松孫大芳牛志尊△

湖北省咸寧市麻塘風(fēng)濕病醫(yī)院風(fēng)濕科(咸寧 437000)

摘要：目的探討?yīng)毣罴纳鷾?lián)合甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶治療強(qiáng)直性脊柱炎的臨床療效。方法選取2012年1月—2015年4月在我院風(fēng)濕科住院治療的87例強(qiáng)直性脊柱炎患者，隨機(jī)分成對照組和治療組。對照組予甲氨蝶呤片聯(lián)合柳氮磺吡啶片治療，治療組在口服上述西藥基礎(chǔ)上加用獨(dú)活寄生湯加減治療，用藥3個(gè)月后對兩組的治療效果進(jìn)行評價(jià)。結(jié)果治療3個(gè)月后，治療組總有效率達(dá)85.71%。與對照組相比，能明顯的改善AS患者中醫(yī)證候積分、BASDAI、BASFI、脊柱痛、指地距等生活功能狀態(tài)(P<0.05)，同時(shí)對實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)hs-CRP、ESR的表達(dá)亦有一定的改善作用，且不良事件的發(fā)生概率較低。結(jié)論獨(dú)活寄生湯聯(lián)合甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶治療強(qiáng)直性脊柱炎療效確切。

關(guān)鍵詞：獨(dú)活寄生湯；甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶；強(qiáng)直性脊柱炎；臨床研究

強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)屬于中醫(yī)學(xué)“骨痹”“大僂”范疇，有“竹節(jié)風(fēng)”“龜背風(fēng)”之稱，臨床表現(xiàn)為脊柱、腰骶及髖關(guān)節(jié)疼痛，伴脊柱及頸部僵痛，晚期患者則可見脊柱僵硬、腰脊不能伸直的病癥，其基本病機(jī)為患者素體虛弱、氣血不足、肝腎虧虛、調(diào)攝不慎、筋脈失調(diào)、骨脂受損，復(fù)加風(fēng)寒濕邪乘虛深入腎督，導(dǎo)致血瘀于內(nèi)引發(fā)本病。西醫(yī)認(rèn)為本病是血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病的一種，以骶髂關(guān)節(jié)炎及脊柱附著點(diǎn)炎癥為主要臨床表現(xiàn)。目前臨床中對該病的治療缺乏簡單、有效的方法，仍是世界性的難題。雖然西醫(yī)治療方法有一定療效，但不良反應(yīng)多，遠(yuǎn)期效果偏差，有增加感染和腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，而中醫(yī)在辨證論治理論體系下，從益腎強(qiáng)督、活血化瘀等方面著手，往往能取較好的療效。故本課題取《備急千金要方》之獨(dú)活寄生湯加減，并聯(lián)合應(yīng)用甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶研究中西醫(yī)結(jié)合治療腎虛血瘀型強(qiáng)直性脊柱炎的治療效果。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2012年1月—2015年4月在我院風(fēng)濕科收治的強(qiáng)直性脊柱炎患者87例，隨機(jī)分成兩組。其中對照組45例，男43例，女2例；年齡最小者20歲，最大者49歲，平均年齡(32.83±7.12)歲；病程最短者1年，最長者14年，平均病程(7.95±3.18)年。治療組42例，男39例，女3例；年齡最小者19歲，最大者47歲，平均年齡(33.76±6.74)歲；病程最短者10個(gè)月，最長者16年，平均病程(8.41±2.75)年。兩組患者在性別、年齡及病程等一般資料統(tǒng)計(jì)學(xué)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)AS的診斷標(biāo)準(zhǔn)采用1984年提出修訂的紐約標(biāo)準(zhǔn)[1]:①下腰背痛的病程持續(xù)至少3個(gè)月，疼痛隨活動(dòng)改善，但休息不減輕；②腰椎在前后和側(cè)屈方向活動(dòng)受限；③胸廓擴(kuò)展范圍小于同年齡和性別的正常值；④雙側(cè)骶髖關(guān)節(jié)炎Ⅱ～Ⅳ級，或單側(cè)骶髖關(guān)節(jié)炎Ⅲ～Ⅳ級。如果患者具備④并分別附加①～③條中的任何1條可確診為AS。參考骨盆X線骶髂關(guān)節(jié)分級:0級為正常；Ⅰ級為可疑改變；Ⅱ級為輕度異常，可見骶髂關(guān)節(jié)模糊，微小侵蝕改變；Ⅲ級為中度異常，骶髂關(guān)節(jié)侵蝕、硬化、關(guān)節(jié)間隙增寬或狹窄；Ⅳ級嚴(yán)重異常，關(guān)節(jié)融合或強(qiáng)直。

強(qiáng)直性脊柱炎的中醫(yī)腎虧血瘀型辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[2]，主癥: 腰骶部疼痛，脊背冷痛，腰脊活動(dòng)受限，晨僵，局部酸痛不適，眩暈耳鳴，腰膝酸軟，足跟痛，疼痛夜重或刺痛。次癥: 肌肉瘦削，或伴有盜汗，手足心熱，或肌膚干燥少澤；舌脈: 舌暗紅或有瘀斑，苔少或有剝脫，脈沉細(xì)或細(xì)澀。凡具備以上主癥，參考次癥以及舌苔、脈象即可明確辨證。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)①同時(shí)符合上述西醫(yī)及中醫(yī)腎虛血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡段在18～50歲之間，性別不限；③患者依從性好，積極配合用藥，并能及時(shí)回訪；④簽署研究知情同意書；⑤病情處于活動(dòng)期；⑥曾使用或正在使用非甾體類抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、甲氨蝶呤、來氟米特、柳氮磺吡啶或生物制劑治療的患者須停藥30天后方可入組。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)①不符合上述AS西醫(yī)和(或)中醫(yī)腎虧血瘀型辨證標(biāo)準(zhǔn)的；②年齡<18歲或>50歲；③待孕、妊娠期或哺乳期婦女；④患有嚴(yán)重胃腸道疾病、心臟病、糖尿病、肝腎功能異常、造血系統(tǒng)疾病等基礎(chǔ)性疾病，不能耐受或不宜進(jìn)行本次研究的患者；⑤不能積極配合治療，依從性差或精神病患者；⑥病情嚴(yán)重或伴有嚴(yán)重虹膜炎需接受激素類藥物長期治療的患者；⑦脊柱已經(jīng)發(fā)生明顯的變形，軟組織出現(xiàn)鈣化的晚期AS患者；⑧其他血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病或風(fēng)濕免疫類疾病。

1.5治療方案

1.5.1對照組予甲氨蝶呤片聯(lián)合柳氮磺吡啶片治療。甲氨蝶呤片(上海誼信藥廠有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字: H31020644，規(guī)格:2.5mg/片)口服， 10mg/次，1次/周，在次日給予葉酸片(天津亞寶藥業(yè)科技有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字: H12020597，規(guī)格:5mg/片)口服15mg，維持服用治療3個(gè)月。柳氮磺吡啶片(上海誼信藥廠有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字: H31020557，規(guī)格:0.25 g/片)口服，第一周，0.5 g/次，2次/日；第二周，0.75 g/次，2次/日；第三周，1.0 g/次，2次/日，維持服用治療3個(gè)月。

1.5.2治療組在口服上述西藥基礎(chǔ)上加用獨(dú)活寄生湯加減。處方: 獨(dú)活10 g，桑寄生10 g，杜仲10 g，懷牛膝10 g，細(xì)辛3 g，秦艽10 g，茯苓10 g，肉桂10 g，防風(fēng)10 g，川芎10 g，黨參10 g，當(dāng)歸10 g，芍藥10 g，三七3 g，制乳沒各10 g，甘草6 g。隨癥加減：畏寒肢冷加制附子6 g，干姜10 g；肢體酸困加土茯苓30 g，萆薢30 g；頸痛加葛根10 g；上肢痛加桑枝15 g，桂枝10 g；脅痛加柴胡10 g，川楝子10 g，黃芩10 g；疼痛甚加全蝎3 g，蜈蚣2條，延胡索6 g；便結(jié)加大黃6 g。所用中藥為標(biāo)準(zhǔn)湯劑，由我院住院部藥房煎制。煎服法: 每劑煎2次，共煎出600ml，日一劑，分三次服。

兩組患者均治療3個(gè)月為1個(gè)療程，1個(gè)療程后對兩組的治療效果進(jìn)行比較。

1.6觀察項(xiàng)目

1.6.1臨床療效、治療前后Bath強(qiáng)直性脊柱炎病情活動(dòng)指數(shù)(Bath ankylosing spondylitis disease activity index，BASDAI)[3]、Bath 強(qiáng)直性脊柱炎功能指數(shù)(Bath AS functional index，BASFI)[4]、胸廓活動(dòng)度、脊柱痛(VAS評分)、指地距。

1.6.2實(shí)驗(yàn)指標(biāo)高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、血沉(ESR)。

1.6.3中醫(yī)證候積分評分標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]制定，其中腎虛血瘀證應(yīng)觀察的癥狀4項(xiàng)：①腰骶、腰背、頸部疼痛和夜間痛(按程度給予0、2、4、6 分)，關(guān)節(jié)活動(dòng)受限和晨僵(按程度給予0、1、2、3分)，需單獨(dú)觀察的癥狀3 項(xiàng)，即外周關(guān)節(jié)疼痛、肢冷畏寒和腰膝酸軟(按程度給予0、1、2、3分)，患者中醫(yī)證候積分為各項(xiàng)評分之和。中醫(yī)證候療效分為4個(gè)等級，臨床緩解: 中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少>95%；顯效:中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少70%～95%；有效: 中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少30%～69%；無效:中醫(yī)臨床癥狀、體征均無明顯改善甚或加重，證候積分減少<30%。采用尼莫地平法進(jìn)行計(jì)算，公式為：(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。

1.7不良反應(yīng)監(jiān)測患者血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖。

1.8統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行。計(jì)量資料數(shù)據(jù)以Mean±SD表示，兩組間計(jì)量資料比較符合正態(tài)分布采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布采用非參數(shù)檢驗(yàn)；組內(nèi)治療前后比較，符合正態(tài)分布采用配對t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布采用非參數(shù)檢驗(yàn)。中醫(yī)癥候療效比較采用秩和檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組中醫(yī)癥候積分比較兩組治療后中醫(yī)證候積分較治療前均有下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，以對照組改善更為明顯；治療組中醫(yī)證候積分顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1　兩組中醫(yī)癥候積分比較　±s)

注：與本組治療前比較，1)P<0.05；與對照組治療后比較，2)P<0.05

2.2兩組臨床中醫(yī)癥候療效比較治療后兩組中醫(yī)癥候療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-4.814，P<0.05)，見表2。

表2　兩組治療后臨床中醫(yī)癥候療效比較　(例,%)

2.3兩組BASDAI、BASFI、胸廓活動(dòng)度、脊柱痛(VAS評分)、指地距比較治療后兩組患者BASDAI、BASFI、脊柱痛、指地距均較治療前明顯改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，以治療組患者改善情況最為明顯；其中，治療組BASDAI、BASFI、脊柱痛、指地距顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；胸廓活動(dòng)度有所改善，但在兩組組內(nèi)及治療后組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3兩組治療前后BASDAI、BASFI、胸廓活動(dòng)度、脊柱痛(VAS評分)、指地距比較

組別例數(shù)治療時(shí)間BASDAIBASFI胸廓活動(dòng)度(cm)脊柱痛指地距(cm)對照組45治療前5.72±0.824.83±1.633.79±1.267.23±1.8420.96±12.43治療后3.13±0.751)2.96±1.011)4.73±1.574.62±1.681)16.56±6.291)治療組42治療前5.63±1.044.79±0.523.66±1.426.93±1.3222.16±11.33治療后1.75±1.261)2)1.27±0.671)2)4.98±1.192.15±1.761)2)11.72±13.831)2)

注：與本組治療前比較，1)P<0.05；與對照組治療后比較，2)P<0.05

2.4兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)hs-CRP、ESR比較兩組治療后hs-CRP、ESR表達(dá)水平均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組與對照組治療后組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

組別例數(shù)治療時(shí)間hs-CRP(mg/L)ESR(mm/h)對照組45治療前15.77±11.9226.14±18.63治療后9.62±13.1518.37±13.461)治療組42治療前16.32±15.8325.85±21.59治療后8.51±12.7619.52±16.741)2)

注：與本組治療前比較，1)P<0.05；與對照組治療后比較，2)P>0.05

2.5不良反應(yīng)治療組有2例患者出現(xiàn)輕度的肝功能異常(AST、ALT升高)，1例出現(xiàn)白細(xì)胞減少，采取護(hù)肝降酶、升白細(xì)胞等對癥治療后轉(zhuǎn)為正常；對照組有4例出現(xiàn)肝功能異常，1例患者有輕度蛋白尿，采取對癥處理后恢復(fù)正常。治療組與對照組發(fā)生不良事件的比例分別為7.14%和11.11%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3　討論

中醫(yī)認(rèn)為強(qiáng)直性脊柱炎以頸項(xiàng)、肩部、脊背、腰骶等軀干背側(cè)部位疼痛為主，表明該病發(fā)生必與腎密切相關(guān)，而腎虛是本病的基礎(chǔ)，是發(fā)病的根本原因[6]，誠如《千金要方》所云：“夫腰背痛者，皆是腎氣虛弱”“治腰痛，獨(dú)活寄生湯”。本方以獨(dú)活為君，治伏風(fēng)，除久痹，性善下行，祛下焦筋骨之風(fēng)寒濕邪。秦艽、細(xì)辛、防風(fēng)、肉桂為臣，共助君藥驅(qū)風(fēng)寒濕邪。肝腎不足、氣血兩虛則取牛膝、杜仲、桑寄生補(bǔ)益肝腎，達(dá)強(qiáng)筋骨之用；當(dāng)歸、川芎、地黃、白芍、人參、茯苓、甘草，氣血雙補(bǔ)，主治本病日久氣血不足之證。此外，該病疼痛難忍，皆因血瘀氣滯，氣機(jī)不通而致，故加三七、制乳香、制沒藥，以起活血化瘀，行氣止痛之功。

目前，西醫(yī)治療AS多采用非甾體抗炎藥、改善病情抗風(fēng)濕藥、糖皮質(zhì)激素及生物制劑等藥物，但這些藥物臨床療效不穩(wěn)定，且伴有肝腎損害、造成血液系統(tǒng)損傷、胃腸道的反應(yīng)及其他毒副作用，使患者不能耐受而不能長期堅(jiān)持治療。中醫(yī)藥療法具有針對性強(qiáng)、靈活、遠(yuǎn)期效果好等優(yōu)點(diǎn)，可以從長遠(yuǎn)控制病情發(fā)展，同時(shí)中醫(yī)藥與西藥結(jié)合應(yīng)用于治療AS,不僅可以提高治療效果，而且可以減弱患者毒副作用的發(fā)生率。因此，本次研究采用獨(dú)活寄生湯加減聯(lián)用甲氨蝶呤及柳氮磺吡啶，觀察中西醫(yī)結(jié)合治療AS的臨床療效。

研究結(jié)果表明：獨(dú)活寄生湯加減聯(lián)用甲氨蝶呤及柳氮磺吡啶在治療AS方面具有一定的療效。治療3個(gè)月后，總有效率達(dá)85.71%。治療組與單純使用西藥治療的對照組相比，能明顯的改善患者中醫(yī)證候積分、BASDAI、BASFI、胸廓活動(dòng)度、脊柱痛、指地距等生活功能狀態(tài)(P<0.05)，同時(shí)對實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)hs-CRP、ESR亦有一定的改善作用，且不良事件的發(fā)生概率明顯降低。提示在應(yīng)用甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶治療基礎(chǔ)上，采用獨(dú)活寄生湯加減治療腎虛血瘀型強(qiáng)直性脊柱炎療效確切，值得臨床推廣。

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通訊作者△

doi:10.3969/j.issn.1003-8914.2016.10.052

文章編號：1003-8914(2016)-10-1455-04

收稿日期：(本文校對：艾相乾2015-08-11)

The Clinical Study of Duhuo Jisheng Decoction combined with Western Medicine in the Treatment of Ankylosing Spondylitis

ZUO XinsongSUN DafangNIU Zhizun

(Rheumatism Department, Xianning Matang Rheumatism Hospital, Hubei, Xianning 437000, China)

Abstract：ObjectiveTo investigate the clinical curative effect of Duhuo Jisheng decoction combined with Methotrexate, Sulfasalazine in the treatment of ankylosing spondylitis. MethodsFrom January 2015 to April 2012, 87 patients with ankylosing spondylitis in our hospital were randomly divided into control group and treatment group. Patients in control group were treated with Methotrexate tablets combined with Sulfasalazine tablets. The treatment group used Duhuo Jisheng decoction based on the oral administration of the Western medicine. ResultsAfter 3 months of treatment, the total effective rate of the treatment group was 85.71%. Comparing with the control group, AS patients can significantly improve the TCM syndrome integral, BASDAI, BASFI, spinal pain, and other functional status (P<0.05), while the laboratory indicators hs-CRP, ESR, and the occurrence probability of adverse events were low. ConclusionDuhuo Jisheng decoction combined with Methotrexate, Sulfasalazine has definite effect on the treatment of ankylosing spondylitis.

Key words：Duhuo Jisheng decoction; Methotrexate; Sulfasalazine; Ankylosing spondylitis; Clinical study