鐘　錚, 密　霞, 秦樹艷, 馮衛(wèi)生, 孫德梅

(河南中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院，河南 鄭州　450046)

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TMSCl促進的分子內(nèi)親核取代反應(yīng)合成α-亞烷基-哌啶酮

鐘錚, 密霞, 秦樹艷, 馮衛(wèi)生, 孫德梅*

(河南中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院，河南 鄭州450046)

摘要：以烯基碘代物為底物,丁基鋰為鋰代試劑，THF為溶劑，在TMSCl促進下通過分子內(nèi)親核取代反應(yīng)合成了4個α-亞烷基-哌啶酮(2a～2d)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和HR-MS(ESI)確證。在最優(yōu)反應(yīng)條件(1 2 mmol, n-BuLi 2.4 mmol, TMSCl 3 mmol, THF 20 mL, 于170 ℃反應(yīng)1 h)下，2a～2d收率68%～84%。

關(guān)鍵詞：α-亞烷基-哌啶酮; 分子內(nèi)親核取代反應(yīng); 三甲基氯硅烷; 合成

α-亞烷基-哌啶酮結(jié)構(gòu)是生物活性分子中的常見結(jié)構(gòu)，也是有機合成中的常用砌塊[1-3]。其常見合成方法有Wittig反應(yīng)、Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)或Julia反應(yīng)等。這些方法由于對應(yīng)的葉立德或亞砜中間體難以合成或反應(yīng)性低而限制使用[4-7]。催化或非催化的aldol-脫水反應(yīng)雖然能獲得環(huán)外雙鍵，但雙鍵的幾何構(gòu)型一般無法控制或只能得到E-式構(gòu)型。特別對于非對稱環(huán)酮來說，aldol縮合更是缺乏區(qū)域選擇性[8-9]。

本課題組[10]曾經(jīng)報道了采用烯基碘代物進行碘-鋰交換后，通過烯基鋰對酯基進行分子內(nèi)親核取代反應(yīng)合成氮雜α-(芳)亞烷基-環(huán)酮的通用方法，通過nOe效應(yīng)測定確定亞烷基側(cè)鏈的幾何構(gòu)型在反應(yīng)前后不受影響，具有立體專一性。底物拓展試驗中發(fā)現(xiàn)，該方法對于酯基旁不含有α-H的底物能取得較高收率，但對于含有α-H的酯基，產(chǎn)物收率和底物轉(zhuǎn)化率均較低。推測原因可能是烯基鋰有堿性，將α-H奪取后，生成了烯醇型負(fù)離子可能干擾了反應(yīng)并降低了轉(zhuǎn)化率。

為了提高該方法的廣泛適應(yīng)性，本文以烯基碘代物(1a～1d)為底物，通過在反應(yīng)體系中加入硅試劑提高羰基反應(yīng)活性的策略對該方法予以改進，通過考察硅試劑種類、反應(yīng)溫度、時間、投料比對反應(yīng)的影響，獲得最優(yōu)反應(yīng)條件為：1 2mmol， n-BuLi2.4mmol，三甲基氯硅烷(TMSCl)3mmol，THF20mL，于-78 ℃反應(yīng)1h。并利用改進后的方法合成了4個α-亞烷基-哌啶酮(2a～2d，Scheme1)，收率68%～84%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1HNMR，13CNMR和HR-MS(ESI)確證。

Scheme 1

1實驗部分

1.1儀器與試劑

BrukerAMX-400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；HP5989A型質(zhì)譜儀；DHJF-8002型低溫反應(yīng)浴槽。

1a～1d按文獻[10]方法制備；正丁基鋰(1.6mol·L-1己烷溶液)，三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)，純度99%，百靈威科技有限公司；TMSCl，純度98%，叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)，純度98%，國藥集團化學(xué)試劑有限公司；THF使用前經(jīng)鈉和二苯甲酮在氮氣保護下回流除水；其余所用試劑均為分析純或化學(xué)純。

1.22a～2d的合成(以2a為例)

N2保護下，在反應(yīng)瓶中依次加入THF20mL和(E)-3-[芐基(2-碘-2-庚烯基)氨基]丙酸甲酯(1a)830mg(2mmol)，攪拌使其溶解；置低溫浴槽中降溫至-78 ℃，加入TMSCl324mg(3mmol)，加畢，滴加n-BuLi1.5mL(2.4mmol)，滴畢，反應(yīng)1h。加入飽和NaHCO3水溶液20mL，升至室溫，真空蒸除大部分THF，用乙醚萃取(3×20mL)，合并萃取液，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮后經(jīng)硅膠柱層析[V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=4 ∶1]純化得淡黃色油狀液體(E)-1-芐基-3-亞戊基哌啶-4-酮(2a) 431mg。

以1b～1d代替1a，用類似方法合成無色或淡黃色油狀液體2b～2d。

(E)-1-芐基-3-亞戊基哌啶-4-酮(2a)：1HNMRδ: 7.38～7.25(m, 5H), 6.71(td, J=7.4Hz, 1.2Hz, 1H), 3.67(s, 2H), 3.40(s, 2H), 2.76(t, J=6.2Hz, 2H), 2.54(t, J=6.2Hz, 2H), 2.02(q, J=7.4Hz, 2H), 1.40(q, J=7.4Hz, 2H), 1.30(m, 2H), 0.87(t, J=7.0Hz, 3H);13CNMRδ: 197.8, 140.4, 137.7, 133.1, 128.9, 128.4, 127.4, 62.3, 53.8, 49.9, 40.0, 30.4, 27.3, 22.4, 13.8;HR-MS(ESI) m/z:CalcdforC17H24NO{[M+H]+} 258.185 8,found258.188 0。

(E)-1-芐基-3-(2-(叔丁基二甲基硅氧基亞乙基-)哌啶-4-酮 (2b):1HNMRδ: 7.38～7.25(m, 5H), 6.69(m, 1H), 4.23(d, J=5.2Hz, 2H), 3.64(s, 2H), 3.38(s, 2H), 2.76(t, J=6.1Hz, 2H), 2.55(t, J=6.1Hz, 2H), 0.88(s, 9H), 0.03(s, 6H);13CNMRδ: 197.6, 138.4, 137.8, 132.7, 128.8, 128.4, 127.3, 62.3, 59.9, 53.9, 49.8, 39.2, 25.8, 18.2, 5.4;HR-MS(ESI) m/z:CalcdforC20H32NO2Si{[M+H]+}346.220 2,found346.220 6。

(Z)-1-芐基-3-亞戊基哌啶-4-酮(2c):1HNMRδ: 7.37～7.24(m, 5H), 5.70(t, J=6.4Hz, 1H), 3.62(s, 2H), 3.27(s, 2H), 2.78(t, J=6.0Hz, 2H), 2.51(t, J=6.0Hz, 2H), 2.44(q, J=6.8Hz, 2H), 1.41～1.25(m, 4H), 0.88(t, J=6.8Hz, 3H);13CNMRδ: 200.4, 141.9, 137.8, 132.8, 129.0, 128.3, 127.3, 61.7, 60.4, 51.4, 51.1, 31.5, 28.8, 22.4, 13.9;HR-MS(ESI) m/z:CalcdforC17H24NO{[M+H]+}258.185 8,found258.187 4。

(Z)-1-芐基-3-苯亞甲基哌啶-4-酮(2d):1HNMRδ: 7.46～7.24(m, 10H), 6.46(s, 1H), 3.72(s, 2H), 3.46(s, 2H), 2.94(t, J=6.1Hz, 2H), 2.66(t, J=6.1Hz, 2H);13CNMRδ: 201.5, 137.8, 135.3, 134.9, 134.2, 129.2, 129.0, 128.5, 128.4, 128.0, 127.4, 62.0, 60.9, 52.3, 42.4;HR-MS(ESI) m/z:CalcdforC19H20NO{[M+H]+} 278.154 5,found278.153 7。

2結(jié)果與討論

2.1合成

以2a的合成為例，研究了硅試劑、丁基鋰用量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間對收率影響，結(jié)果見表1。由表1(No. 1～3, 9)可以看出，最優(yōu)的硅試劑為TMSCl，收率最高(84%)；改用TBDMSCl后與不添加硅試劑時收率差別不大，原因可能是低溫下TBDMSCl反應(yīng)活性較低，難以捕獲氧原子生成穩(wěn)定硅醚；使用TMSOTf與TMSCl差別不大，說明TMSCl的反應(yīng)活性已經(jīng)足夠，增加硅基化試劑活性對該反應(yīng)影響不大。

通過比較發(fā)現(xiàn)No.2,No.4～5，氯硅烷用量控制在1.5eq.時最佳，減少用量會顯著降低收率，可能是由于氯硅烷必須保持足夠濃度才能在低溫下反應(yīng)；增加用量對反應(yīng)影響不大，丁基鋰控制在1.2eq.較好。

表1　2a的合成條件優(yōu)化*

*1a2mmol，其余反應(yīng)條件同1.2。

由No.7可知，由于烯基鋰反應(yīng)活性較高，反應(yīng)1h即可完成，延長反應(yīng)時間收率略微降低，可能由于產(chǎn)物烯酮在堿性體系存在時間過長穩(wěn)定性受影響；反應(yīng)時間少于1h，底物轉(zhuǎn)化不完全。

由No. 8可知，反應(yīng)溫度需嚴(yán)格控制在約-78 ℃，升高溫度后，TLC檢測顯示有大量副產(chǎn)物生成，收率很低(15%)。

最佳反應(yīng)條件為：1a2mmol， n-BuLi2.4mmol，TMSCl3mmol，THF20mL，于-78 ℃反應(yīng)1h。

2.2底物拓展

在最佳反應(yīng)條件下，對底物進行拓展，結(jié)果見Scheme1。由Scheme1分析可見，存在體積較大(1b)或E-構(gòu)型的亞烷基側(cè)鏈取代基(1c)時，收率較低,原因一般認(rèn)為是較大的或E-構(gòu)型的取代基由于位阻的原因影響了烯基負(fù)離子向酯基的靠近；而存在共軛基團如苯基等能夠穩(wěn)定烯基負(fù)離子中間體的取代基時(1d)，即使體積較大也能夠使反應(yīng)順利完成，收率較高，說明烯基負(fù)離子中間體過渡態(tài)越穩(wěn)定越有利于反應(yīng)進行。

以烯基碘代物為底物，通過碘鋰交換后產(chǎn)生的烯基負(fù)離子，在TMSCl促進下發(fā)生分子內(nèi)親核取代反應(yīng)能夠立體專一性有效的合成α-亞烷基-哌啶酮，通過優(yōu)化后的最佳反應(yīng)條件，4個α-亞烷基-哌啶酮被高效合成出，說明該方法具有較廣的適用性。

參考文獻

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收稿日期：2016-05-05

作者簡介：鐘錚(1980-)，男，漢族，河南新鄉(xiāng)人，博士，主要從事藥物合成與合成方法學(xué)研究。 E-mail: sam_zhong@yeah.net

中圖分類號：O621.3

文獻標(biāo)志碼：A

DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.07.16122

Synthesisof3-Alkylidene-piperidin-4-onesviaIntramolecularNucleophilicSubstitutionPromotedbyTMSCl

ZHONGZheng,MIXia,QINShu-yan,FENGWei-sheng,SUNDe-mei*

(SchoolofPharmacy,HenanUniversityofTraditionalChineseMedicine,Zhengzhou450046,China)

Abstract：Four 3-alkylidene-piperidin-4-one analogues(2a～2d) were synthesized by intramolecular nucleophilic substitution promoted by chlorotrimethylsilane, using vinyl iodides as precursors, n-BuLi as lithiating reagent, and THF as solvent. The structures were confirmed by1H NMR，13C NMR and HR-MS(ESI). The yields of 2a～2d were 68%～84% under the optimized reaction conditions(1 2 mmol, n-BuLi 2.4 mmol, TMSCl 3 mmol, THF 20 mL, reaction at 170 ℃ for 1 h).

Keywords：3-alkylidene-piperidin-4-one; intramolecular nucleophilic acyl substitution; chlorotrimethylsilane; synthesis

通信聯(lián)系人： 孫德梅，高級實驗師，Tel. 0371-65676656