柴雨柱, 黃　俊, 洪　聲, 錢祥鈞, 徐　丹, 朱春霞

(南京正大天晴制藥有限公司，江蘇 南京　210038)

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·制藥技術(shù)·

甲磺酸邁瑞替尼的合成工藝改進

柴雨柱*, 黃俊, 洪聲, 錢祥鈞, 徐丹, 朱春霞

(南京正大天晴制藥有限公司，江蘇 南京210038)

摘要：以3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚和4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺為起始原料，經(jīng)縮合、取代、還原、酰化及成鹽反應(yīng)合成了抗腫瘤藥物——甲磺酸邁瑞替尼，總收率66.2%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR， IR 和MS確證。

關(guān)鍵詞：抗腫瘤藥物; 甲磺酸邁瑞替尼; 藥物合成; 工藝改進

甲磺酸邁瑞替尼(1)，商品名為Tagrisso，化學(xué)名為N-【2-{[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基}苯基】-2-丙烯酰胺，是由英國阿斯利康公司開發(fā)研制的治療晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的藥物[1-5]。FDA通過加速審批流程于2015年11月13日批準其上市。1是一種表皮生長因子受體(EGFR)的激酶抑制劑，通過抑制EGFR-T790M發(fā)揮抑制腫瘤細胞增殖及促凋亡的作用[6]，臨床用于有轉(zhuǎn)移表皮生長因子受體(EGFR)T790M陽性突變的非小細胞肺癌。

目前，關(guān)于1的合成報道不多，主要是原研合成路線[7-8]：以N-甲基吲哚和2,4-二氯嘧啶為起始物料，經(jīng)Lewis酸催化反應(yīng)制得3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚(2)，再與4-氟-2-甲氧基苯胺的硝化產(chǎn)物4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(3)經(jīng)縮合、取代、還原、?；⑾俺甥}反應(yīng)合成1，總收率39.1%。該路線步驟長，后處理需柱層析，且?；磻?yīng)條件苛刻(-50 ℃)，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

本文在文獻[7-8]方法的基礎(chǔ)上，考慮原料的市售情況及成本，直接以2和3為起始原料，在對甲苯磺酸作用下經(jīng)縮合反應(yīng)制得N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶胺(4)； 4與N,N,N′-三甲基乙二胺經(jīng)取代反應(yīng)制得N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-甲氧基-N-甲基-N-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-5-硝基-苯-1,4-二胺(5)； 5在Pd/C/NH4CO2H體系下將硝基還原為氨基制得6； 6與烯丙酰氯經(jīng)?；磻?yīng)生成邁瑞替尼游離堿，再與甲磺酸成鹽合成1(Scheme1)，總收率66.2%,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1HNMR，IR和MS確證。

Scheme 1

1實驗部分

1.1儀器與試劑

YRT-3型熔點儀(溫度未校正)；BrukerAV300型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標)；SpectrumOne型傅里葉變換紅外光譜儀(KBr壓片)；Agilent1100ESI-MS型質(zhì)譜儀。

所用試劑均為化學(xué)純。

1.2合成

(1) 4的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入2 100g(0.41mol)， 3 91.6g(0.49mol)，對甲苯磺酸84.7g(0.49mol)和1,4-二氧六環(huán)1.5L,攪拌下于85 ℃反應(yīng)4h。冷卻至室溫，攪拌1h，抽濾，濾餅用乙酸乙酯重結(jié)晶得淡黃色固體4 158.4g，收率95.9%,m.p.205.1～205.7 ℃;1HNMRδ: 3.89(s, 3H), 3.98(s, 3H), 6.88(d, J=7.35Hz, 1H), 7.26～7.49(m, 4H), 7.98～8.06(m, 2H), 8.37(s, 1H), 8.88(s, 1H), 9.27(s, 1H);ESI-MSm/z: 394.1{[M+H]+}。

(2) 5的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入4 118.0g(0.3mol)，N,N,N′-三甲基乙二胺42.9g(0.42mol)和N,N-二甲基乙酰胺1.18L，攪拌下于室溫緩慢滴加二異丙基乙胺50.4g(0.39mol)，滴畢，升溫至85 ℃，反應(yīng)5～6h。冷卻至室溫，加水1.18L，攪拌1h，抽濾，濾餅用水(592mL)洗滌，于50 ℃干燥得紅褐色固體5 135.2g，收率94.8%,m.p.146.5～147.9 ℃;ESI-MSm/z: 476.2{[M+H]+}。

(3) 6的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入5 125g(0.26mol)，甲酸銨98.4g(1.56mol)， 5%鈀碳18.75g和甲醇1.5L，攪拌下于40 ℃反應(yīng)1～2h。冷卻至室溫，抽濾，濾液減壓濃縮，殘余物加入水250mL和二氯甲烷250mL，攪拌10min，分液，有機相依次用水(250mL)和飽和食鹽水(250mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，用甲醇重結(jié)晶得灰色固體6 105.8g，收率91.3%,m.p. 133.0～133.6 ℃;1HNMR(DMSO-d6) δ: 2.13(s, 6H), 2.28(t, J=5.40Hz, 2H), 2.57(s, 3H), 2.75(t, J=5.60Hz, 2H), 3.65(s, 3H), 3.78(s, 3H), 4.50(s, 2H), 6.68(s, 1H), 7.17～7.21(m, 2H), 7.27～7.31(m, 1H), 7.35(s, 1H), 7.49(m, 1H), 7.70(s, 1H), 8.25(d, J=5.78Hz, 1H), 8.28(s, 1H), 8.41(s, 1H);ESI-MSm/z: 446.1{[M+H]+}。

(4) 1的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入6 50.0g(0.112mol)，碳酸鉀18.6g(0.135mol)和二氯甲烷500mL，攪拌下冷卻至-10～-5 ℃，緩慢滴加烯丙酰氯10.7g(0.118mol)，滴畢，反應(yīng)至終點(TLC監(jiān)測)。減壓濃縮至干，殘余物加入水350mL和乙酸乙酯350mL，用1mol·L-1鹽酸調(diào)節(jié)水相pH至6.7～7.2，分出有機相，水相用乙酸乙酯(2×350mL)萃取，合并萃取液，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得淡黃色固體邁瑞替尼游離堿49.9g。加入丙酮453mL和水45.3mL，升溫至50 ℃，攪拌至澄清，緩慢滴加甲磺酸9.6g(0.10mol)，滴畢，保溫攪拌析晶1.5h；降至室溫，抽濾，濾餅干燥得淡黃色固體1 53.2g，收率79.8%,m.p.242.8～244.0 ℃;1HNMR(MeOD) δ: 2.75(s, 3H), 2.79(s, 3H), 2.94(s, 6H), 3.31～3.39(m, 2H), 3.35～3.37(m, 2H), 3.91(s, 3H), 4.03(s, 3H), 5.90～5.92(m, 1H), 6.50～6.53(m, 1H), 6.61～6.66(m, 1H), 7.04(s, 1H), 7.22～7.31(m, 3H), 7.48(d, J=8.15Hz, 1H), 8.17(d, J=5.95Hz, 1H), 8.29(s, 1H), 8.33(d, J=7.90Hz, 1H), 8.49(s, 1H);IRν: 3 400, 2 937, 1 670, 1 626, 1 604, 1 499, 1 577, 1 379, 1 210, 1 308, 997, 922cm-1;ESI-MSm/z: 500.2{[M+H]+}。

在6的合成中，文獻[8]方法用Fe/NH4Cl還原，反應(yīng)溫度較高(100 ℃)，且后處理需經(jīng)柱層析分離，收率85%。本文改用Pd/C/NH4CO2H還原[9]，反應(yīng)溫度較低(40 ℃)，操作簡單，濃縮后經(jīng)甲醇重結(jié)晶即得6，收率提高至91.3%。

在合成1的過程中，文獻[7]方法使用氯丙酰氯，先酰化再消除，實驗條件較苛刻(于-50 ℃反應(yīng))，不適合工業(yè)化生產(chǎn)；有文獻[5]報道使用烯丙酰氯反應(yīng)，用DIPEA作縛酸劑，但易產(chǎn)生雙烯丙?；s質(zhì)且后處理需柱層析分離，收率36.7%。本文綜合文獻[5-6]報道，以烯丙酰氯為?；噭妓徕洖榭`酸劑，減少了雙酰化雜質(zhì)的產(chǎn)生，且后處理通過調(diào)節(jié)pH，萃取分離雜質(zhì)，避免了柱層析等繁瑣操作，更適合工業(yè)化生產(chǎn)，收率提高至79.8%。

綜上所述，該合成路線較文獻方法具有反應(yīng)條件溫和，操作簡便，適合工業(yè)化生產(chǎn)和總收率高等優(yōu)點，為甲磺酸邁瑞替尼的研究和生產(chǎn)提供一定的參考。

參考文獻

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收稿日期：2016-04-12

作者簡介：柴雨柱(1976-)，男，漢族，江蘇寶應(yīng)人，碩士，副研究員，主要從事新藥研發(fā)。 Tel. 025-85109999-8052， E-mail： chaiyuzhu@163.com

中圖分類號：O621.3; R914.5

文獻標志碼：A

DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.07.16102

ProcessImprovementontheSynthesisofMereletinibMesylate

CHAIYu-zhu*,HUANGJun,HONGSheng,QIANGXiang-jun,XUDan,ZHUChun-xia

(NanjingChiaTaiTianqingPharmaceuticalCo.Ltd.,Nangjing210038,China)

Abstract：Mereletinib mesylate in overall yield of 66.2% was synthesized by condensation, substitution, reduction, acylation and salifying, using 3-(2-chloropyrimidin-4-yl)-1-methylin-dole and 4-fluoro-2-methoxy-5-nitroaniline as starting materials. The structure was confirmed by1H NMR, IR and MS．

Keywords：anticancer drug; mereletinib mesylate; drug synthesis; process improvement