陳世強(qiáng), 朱　飛, 李　鑫, 陳宇航, 陳　向, 余　瑜

(重慶醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院，重慶　400016)

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·制藥技術(shù)·

(5-氨基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-丙酸乙酯的合成工藝改進(jìn)

陳世強(qiáng), 朱飛, 李鑫, 陳宇航, 陳向, 余瑜*

(重慶醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院，重慶400016)

摘要：以丁二酸酐為起始原料，經(jīng)醇解和酰化反應(yīng)制得丁二酸單乙酯酰氯(3)； 3經(jīng)甲烷磺酸催化與氨基硫脲環(huán)合合成了重要藥物中間體——(5-氨基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-丙酸乙酯，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，IR和MS確證。運(yùn)用正交試驗(yàn)對環(huán)合反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化。最優(yōu)反應(yīng)條件為：3 132 mmol, n(氨基硫脲) ∶n(3) ∶n(甲烷磺酸)=1 ∶3 ∶3，于110 ℃反應(yīng)3 h，總收率51.3%。

關(guān)鍵詞：丁二酸酐; 1,3,4-噻二唑; 丙酸乙酯; 環(huán)合; 藥物合成; 工藝改進(jìn)

腫瘤是以細(xì)胞異常增殖及其轉(zhuǎn)移為特點(diǎn)的一類疾病，其發(fā)病及死亡率一直呈上升趨勢，目前已成為嚴(yán)重危害人類健康的一大頑癥，因此尋找有效且毒副作用小的抗腫瘤藥物對于腫瘤的防治有著重要意義。1,3,4-噻二唑類化合物是重要的藥物中間體，具有廣泛的生物活性。2-氨基-1,3,4-噻二唑類化合物能抗艾氏腹水癌細(xì)胞增殖，對腎癌CAKI-1細(xì)胞系和非小細(xì)胞肺癌HOP-92細(xì)胞系有強(qiáng)烈的抑制作用[1-3]；5-硝基芳基-1,3,4-噻二唑類化合物能有效的抑制敏感和耐藥性的H.幽門螺旋桿菌的甲硝唑菌株[4]；磺酰類1,3,4-噻二唑類化合物表現(xiàn)出高效的抗炎活性，能夠抗炎及鎮(zhèn)痛且減少脂質(zhì)過氧化和潰瘍等副作用[5]；1,3,4-噻二唑類化合物還具有抗驚厥[6]、抗結(jié)核[7]、抗寄生蟲[8]等生物活性。5-氨基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-丙酸乙酯(1)是該類藥物的重要中間體，因此，對其合成進(jìn)行研究具有重要理論意義和實(shí)用價值。

Scheme1

關(guān)于1的合成方法研究報道較少，經(jīng)文獻(xiàn)調(diào)研，酰氯與氨基硫脲直接環(huán)合工藝總收率較低[9]。而采用三氯氧磷催化，毒性大、具有刺激性和強(qiáng)腐蝕性[10]。因此，本文以丁二酸酐為原料，經(jīng)無水乙醇醇解制得丁二酸單乙酯(2)，再經(jīng)氯化亞砜?；频枚《釂我阴ヵＢ?3)，最后經(jīng)甲烷磺酸催化與氨基硫脲經(jīng)環(huán)合反應(yīng)合成1(Scheme1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1HNMR，IR和MS確證。

1實(shí)驗(yàn)部分

1.1儀器與試劑

WC-1型顯微熔點(diǎn)儀(溫度未校正)；AgilentNMRSystems400MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；PerkinElmerSpectrumoneversionB型紅外光譜儀(KBr壓片)；LC-MS-2010A型液質(zhì)聯(lián)用儀。

所用試劑均為分析純。

1.2合成

(1) 2的合成

在圓底燒瓶中加入丁二酸酐60.00g(0.600mol)和無水乙醇60mL(1.029mol)，攪拌下回流(100 ℃)反應(yīng)1h。蒸除過量乙醇得無色透明液體2 86.02g，收率98.2%(97.0%[11])。

(2) 3的合成

在圓底燒瓶中加入2 86.02g(0.589mol)和

氯化亞砜128mL(1.767mol)，攪拌下回流(80 ℃)反應(yīng)2h。蒸除過量氯化亞砜，減壓蒸餾(110～120 ℃/4kPa)得無色透明液體3 92.96g，收率95.9%(82.0%[12])。

(3) 1的合成

在圓底燒瓶中加入氨基硫脲4.00g(44mmol)和3 21.80g(132mmol)，攪拌下緩慢滴入甲烷磺酸12.80g(0.132mol)，滴畢，升溫至110 ℃，反應(yīng)3h。倒入水中，攪拌，用碳酸氫鈉調(diào)至中性，靜置30min，抽濾，濾餅用水洗滌，干燥后用水重結(jié)晶得白色針狀晶體1 4.82g，收率54.5%，m.p.135～137 ℃;1HNMRδ: 1.263(t, J=7.2Hz, 2H,CH2), 2.793(t, J=6.6Hz, 2H,CH2), 3.206(t, J=7.2Hz, 2H,CH2), 4.144～4.180(m, 2H,OCH2), 5.555(s, 2H,NH2);IRν: 3 294(N—H), 2 979(C—H), 1 733(C=O), 1 640(N=C), 1 348(C—N), 1 174(C—O—C), 1 525(N—H), 1 418(C—H)cm-1;LC-MSm/z: 202{[M+H]+}。

本文以丁二酸酐為原料，經(jīng)醇解、氯化和環(huán)合等3步反應(yīng)合成1，總收率達(dá)51.3%。根據(jù)前期預(yù)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)氨基硫脲與丁二酸單乙酯酰氯配比(A)、氨基硫脲與甲烷磺酸配比(B)、反應(yīng)溫度(C)和時間(D)對合成1影響較大，因此采用正交試驗(yàn)法考察以上4個因素對1收率的影響，選用L9(34)正交表對反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化。正交試驗(yàn)因素見表1，結(jié)果與分析見表2。

表1　因素與水平

表2　正交實(shí)驗(yàn)表及結(jié)果

以收率為考察指標(biāo)，由表2的極差R可知，4種因素對收率影響大小依次為：A>D>C>B，其中因素A對收率的影響最為顯著。同時實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析表明A3B2C2D3為最佳實(shí)驗(yàn)條件，即n(氨基硫脲) ∶n(酰氯)=1 ∶3， n(氨基硫脲) ∶n(甲烷磺酸)=1 ∶3，于110 ℃反應(yīng)3h。在該條件下進(jìn)行3次平行驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，收率分別為53.1%， 51.1%和54.5%，平均收率52.9 %。

以丁二酸酐為起始原料合成了重要藥物中間體——(5-氨基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-丙酸乙酯。對環(huán)合的反應(yīng)條件進(jìn)行了正交試驗(yàn)優(yōu)化，在最佳實(shí)驗(yàn)條件下，總收率51.3 %。該合成方法使用不揮發(fā)、安全性好的甲烷磺酸代替毒性強(qiáng)的三氯氧磷，具有操作簡便、成本低廉、綠色環(huán)保和后處理安全等優(yōu)點(diǎn)，具有潛在的工業(yè)化前景。

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收稿日期：2016-04-14

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81172097， 30371632)

作者簡介：陳世強(qiáng)(1990-)，男，漢族，重慶人，本科，主要從事藥物化學(xué)研究。 E-mail： chenshiqiang1990@126.com 通信聯(lián)系人： 余瑜，教授， E-mail： yuyu3519@163.com

中圖分類號：O621.3; R914.5

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.07.16106

ProcessImprovementontheSynthesisof(5-Amino-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-propionicAcidEthylEster

CHENShi-qiang,ZHUFei,LIXin,CHENYu-hang,CHENXiang,YUYu*

(CollegeofPharmaceuticalSciences,ChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China)

Abstract：Succinic acid monoethyl ester chloride(3) was prepared by alcoholysis, acetylation reaction from succinic anhydride. The important intermediate, (5-amino-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-propionic acid ethyl ester, was synthesized by cyclization of 3 with thiosemicarbazide catalyzed by methane sulfonic acid. The structure was confirmed by1H NMR, IR and MS. The reaction conditions for cyclizating reaction was investigated by the orthogonal design. The results showed that the optimal reaction conditions were as followed: 3 132 mmol, n(thiosemicarbazide) ∶n(3) ∶n(methane sulfonic acid)=1 ∶3 ∶3, reaction at 110 ℃ for 3 h, the total yield was 51.3%.

Keywords：succinic anhydride; 1,3,4-thiadiazole; propionic acid ethyl ester; cyclization; drug synthesis; process improvement