葉碧嫻，徐思源，竇永會(huì)，王園園，榮向路

(1廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣州　510006；2無限極中草藥免疫研究中心，廣州　510000；3廣東藥學(xué)院/廣東省代謝病中西醫(yī)結(jié)合研究中心，廣州　510006；4廣東省代謝性疾病中醫(yī)藥防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣州　510006)

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燕麥纖維改善高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠胰島素抵抗的機(jī)制研究

葉碧嫻1，徐思源1，竇永會(huì)1，王園園2，榮向路3，4

(1廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣州510006；2無限極中草藥免疫研究中心，廣州510000；3廣東藥學(xué)院/廣東省代謝病中西醫(yī)結(jié)合研究中心，廣州510006；4廣東省代謝性疾病中醫(yī)藥防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣州510006)

摘要：目的：研究燕麥纖維對(duì)高脂飲食誘導(dǎo)小鼠胰島素抵抗的影響。方法：采用8w齡C57BL/6J雄性小鼠高脂喂養(yǎng)16w，同時(shí)預(yù)防性給藥，監(jiān)測(cè)血液生化指標(biāo)，進(jìn)行糖耐量實(shí)驗(yàn)，ELISA法測(cè)胰島素并計(jì)算HOMR-IR指數(shù)，解剖分離小鼠的內(nèi)臟脂肪組織并稱重，以及取部分組織做HE染色進(jìn)行形態(tài)學(xué)觀察，研究燕麥纖維對(duì)高脂誘導(dǎo)小鼠肥胖和胰島素抵抗的影響。結(jié)果：與模型組比較，陽性藥小檗堿組與燕麥纖維組的血糖(GLU)、甘油三酯(TG)、游離脂肪酸(FFA)、總膽固醇(TC)均能顯著降低；燕麥纖維組低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)也顯著降低，血漿胰島素水平極顯著降低，能增強(qiáng)胰島素敏感性，改善胰島素抵抗；血漿中炎癥因子TNF-α、IL-6、L-1β及MCP-1顯著降低，分別降低了27%、81%、31%、50%。小鼠體質(zhì)量和內(nèi)臟脂肪顯著減少。脂肪細(xì)胞面積減小。結(jié)論：燕麥纖維通過減少小鼠內(nèi)臟脂肪，減少FFA和炎癥因子的分泌，改善由高脂飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗，增加胰島素敏感性。

關(guān)鍵詞：燕麥纖維；內(nèi)臟脂肪；胰島素抵抗；炎癥因子

近年來研究發(fā)現(xiàn)[1-4]，燕麥纖維有利于調(diào)節(jié)機(jī)體的糖脂代謝。董吉林等[5]研究發(fā)現(xiàn)，燕麥纖維有明顯減肥降脂的效果，但其對(duì)糖脂代謝的作用機(jī)制尚不明確。本研究采用45%Fat高脂飼料長(zhǎng)期喂飼小鼠，誘導(dǎo)形成肥胖代謝紊亂模型[6]，從內(nèi)臟脂肪及炎癥因子的變化進(jìn)一步探究燕麥纖維對(duì)高脂飲食小鼠胰島素抵抗的影響。本研究主要選取其中一個(gè)有效劑量探討燕麥纖維對(duì)高脂飲食引起小鼠糖脂代謝紊亂的改善作用以及可能的作用機(jī)制，豐富其應(yīng)用意義，為燕麥纖維改善機(jī)體胰島素抵抗及糖脂代謝提供科學(xué)依據(jù)。

1材料與方法

1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

8w齡雄性C57BL/6J小鼠，SPF級(jí)，體質(zhì)量18～20g，購自廣東省醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物合格證編號(hào)：SYXK(粵)2013-0085。動(dòng)物飼養(yǎng)地點(diǎn)：廣州中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心SPF級(jí)動(dòng)物房；動(dòng)物飼養(yǎng)條件：飼養(yǎng)溫度：20～25℃、濕度：40%～70%、采用12h：12h晝夜間斷照明；自由進(jìn)食飲水，飲用水為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心制備的蒸餾水。

1.2藥物與試劑

燕麥纖維：由無限極中國(guó)有限公司提供，產(chǎn)品批號(hào)：07555120924；陽性藥鹽酸小檗堿：廣州市齊云生物技術(shù)有限公司，產(chǎn)品批號(hào)：2S02263013G。

葡萄糖測(cè)定試劑盒(批號(hào)：20130402147)、甘油三酯測(cè)定試劑盒(批號(hào)：20130301121)、總膽固醇測(cè)定試劑盒(批號(hào)：20130502146)、低密度脂蛋白膽固醇測(cè)定試劑盒(批號(hào)：20130101124)，均為上海榮盛生物藥業(yè)有限公司；游離脂肪酸試劑盒，和光純藥工業(yè)株式會(huì)社，批號(hào)：AMJ6133。小鼠胰島素測(cè)定酶聯(lián)免疫試劑盒：武漢華美生物工程有限公司，批號(hào)：C02019552；小鼠炎癥因子抗體芯片試劑盒(AAM-INF-1-8)：美國(guó)RayBiotech，批號(hào)：1114147100。

1.3儀器

1510 Thermo全波長(zhǎng)酶標(biāo)儀(賽默飛世爾科技中國(guó)公司)；JA1203N型分析天平(上海精密儀器有限公司)；1-15k 型冷凍離心機(jī)(上海天美科學(xué)儀器有限公司)。

1.4方法

1.4.1動(dòng)物分組及給藥小鼠適應(yīng)性飼養(yǎng)1w后，乙醚麻醉，眼底靜脈叢取血，肝素抗凝，4℃離心(3 000 r/min，15 min)分離血漿，測(cè)定血漿葡萄糖(GLU)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG) 作為該批小鼠的基礎(chǔ)生化值，再根據(jù)體質(zhì)量、GLU、TG、TC水平隨機(jī)分層分為正常組、模型組、陽性藥小檗堿組、燕麥纖維組。除正常組給予標(biāo)準(zhǔn)飼料外，其余各組動(dòng)物給予高脂純化配方飼料。同時(shí)各組動(dòng)物按10 mL/(kg·d)灌胃給藥，正常組、模型組給予等容積的蒸餾水；燕麥纖維劑量參照預(yù)試驗(yàn)的結(jié)果選擇300 mg/(kg·d)，連續(xù)給藥16w。末次取血后迅速脫頸椎處死小鼠，解剖分離腎周脂肪和附睪周圍脂肪等組織，精密稱質(zhì)量。

1.4.2血液生化的測(cè)定動(dòng)物經(jīng)乙醚麻醉，眼底靜脈叢取血，肝素抗凝，4℃離心(3 000 r/min，15 min)分離血漿，測(cè)定血漿中GLU、TG、FFA、TC、LDL-C，遵照試劑盒操作方法與步驟，通過Thermo全波長(zhǎng)酶標(biāo)儀測(cè)定血漿中GLU、TG、FFA、TC、LDL-C水平。

1.4.3口服糖耐量試驗(yàn)小鼠禁食不禁水12h后，給予2g/kg葡萄糖灌胃，分別收集灌服葡萄糖之前以及灌服葡萄糖后20、60、120min的血樣，檢測(cè)血糖。繪制血糖-時(shí)間曲線并計(jì)算曲線下面積(Area Under Curve，AUC)。

1.4.4酶聯(lián)免疫法(ELISA)測(cè)定小鼠胰島素采用雙抗體夾心法。遵照試劑盒操作方法。HOMA-IR指數(shù)[7，8]=( FBG*FINS)/22.5，其中，BG代表空腹血糖水平，mmol/L、FINS代表空腹胰島素水平，mIU/L。1.4.5蛋白質(zhì)芯片技術(shù)測(cè)小鼠炎癥因子采用雙抗體夾心法。遵照試劑盒操作方法與步驟。Quantity One圖像分析軟件分析蛋白芯片膜上的印跡，計(jì)算各炎癥因子對(duì)應(yīng)的灰度值，其余各組與模型組灰度值之比表示相對(duì)表達(dá)量。

1.4.6脂肪組織病理形態(tài)學(xué)觀察 處死小鼠后迅速分離脂肪組織，置于中性甲醛中固定，石蠟包埋，切片，HE染色，進(jìn)行病理形態(tài)學(xué)觀察分析。

2結(jié)果與分析

2.1燕麥纖維對(duì)小鼠體質(zhì)量的影響

各組小鼠的進(jìn)食量均處于較為平穩(wěn)的趨勢(shì)，分別為：正常組(3.369±0.151g)、模型組(2.661±0.171 g)、陽性藥小檗堿組(2.549±0.174 g)、燕麥纖維組(2.768±0.142 g)。正常組的進(jìn)食量大于模型組，可能是由于高脂飼料的脂質(zhì)含量較高影響動(dòng)物的食欲，從第2w開始至實(shí)驗(yàn)結(jié)束，模型組體質(zhì)量較正常對(duì)照組顯著增加；與模型組比較，第3w開始至實(shí)驗(yàn)結(jié)束，陽性藥小檗堿組以及燕麥纖維組體質(zhì)量明顯降低，12w后，2組的體質(zhì)量增長(zhǎng)量較模型組明顯減少，表明燕麥纖維有抑制體重過快增長(zhǎng)的作用(圖1)。

圖1　各組小鼠體質(zhì)量增長(zhǎng)曲線　　注：與正常組比較，*P<0.05、**P<0.01、***P<0.0001；與模型組比較，#P<0.05、##P<0.01。

2.2燕麥纖維對(duì)小鼠糖耐量的影響

給藥10w后，進(jìn)行口服糖耐量試驗(yàn)。在灌服葡萄糖后20、60min時(shí)，模型組GLU均顯著高于正常組，與正常組比較，模型組曲線下面積(AUC)明顯升高，表明模型組出現(xiàn)糖耐量異常；與模型組比較，陽性藥小檗堿組20min時(shí)的GLU及AUC明顯降低；20min時(shí)，燕麥纖維組GLU較模型組顯著降低，AUC明顯降低(圖2)。

圖2　燕麥纖維對(duì)高脂喂養(yǎng)的小鼠糖耐量的影響 　　注：與正常組比較，*P<0.05、**P<0.01；與模型組比較，#P<0.05、##P<0.01。

2.3燕麥纖維對(duì)小鼠糖代謝的影響

給藥16w后，與正常組比較，模型組空腹GLU及胰島素明顯升高，HOMA-IR指數(shù)明顯增加，表明模型小鼠出現(xiàn)胰島素抵抗(IR)；與模型組相比，小檗堿組空腹GLU以及HOMA-IR指數(shù)顯著降低；燕麥纖維組空腹GLU及胰島素顯著降低，HOMA-IR指數(shù)極顯著減少。燕麥纖維組血漿胰島素水平明顯減少，可能是由于IR導(dǎo)致模型小鼠胰島素分泌增加，而燕麥纖維能增強(qiáng)胰島素敏感性，減少胰島素分泌仍能較好地控制血糖。

表1　燕麥纖維對(duì)高脂喂養(yǎng)的小鼠糖代謝的影響 ， n=8)

注：與正常組比較，*P<0.05；與模型組比較，#P<0.05、##P<0.01、###P<0.000 1。

2.4燕麥纖維對(duì)小鼠脂代謝的影響

給藥16w后，與正常組比較，模型組空腹血漿TG、FFA、TC、LDL-C均顯著升高。與模型組相比，小檗堿組TG、FFA、TC顯著降低；燕麥纖維組TG、FFA、TC、LDL-C均顯著降低。表明燕麥纖維有明顯降血脂作用(表2)。

表2燕麥纖維對(duì)高脂喂養(yǎng)的小鼠脂代謝的影響

組別劑量(mg/kg)TG(mmol/L)FFA(mEq/L)TC(mmol/L)LDL-C(mmol/L)正常組-0.586±0.1180.667±0.1012.175±0.2651.586±0.234模型組-0.938±0.262**0.807±0.122*2.775±0.162***2.364±0.181***小檗堿組1000.646±0.147#0.608±0.086##2.602±0.106#2.223±0.279燕麥纖維組3000.496±0.095##0.461±0.091##2.197±0.466##1.722±0.402##

注：與正常組比較，*P<0.05、**P<0.01、***P<0.0001；與模型組比較，#P<0.05、##P<0.01。

2.5燕麥纖維對(duì)小鼠內(nèi)臟脂肪的影響

與正常組比較，模型組附睪周圍脂肪及腎周脂肪均明顯增加，附睪周圍脂肪及腎周脂肪系數(shù)相應(yīng)增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與模型組比較，小檗堿組和燕麥纖維組附睪周圍脂肪、腎周脂肪及對(duì)應(yīng)的臟器系數(shù)均顯著減少(表3)。

表3燕麥纖維對(duì)高脂喂養(yǎng)的小鼠內(nèi)臟脂肪的影響

組別劑量(mg/kg)臟器重量(g)臟器系數(shù)(%)附睪周圍脂肪腎周脂肪附睪周圍脂肪系數(shù)腎周脂肪系數(shù)正常組-0.531±0.1310.191±0.0410.019±0.0050.007±0.001模型組-1.030±0.263**0.477±0.200**0.031±0.007**0.015±0.006**小檗堿組1000.664±0.152##0.265±0.055#0.022±0.006#0.009±0.002#燕麥纖維組3000.541±0.081##0.232±0.044##0.018±0.002##0.008±0.001##

注：與正常組比較，*P<0.05、**P<0.01、***P<0.000 1；與模型組比較，#P<0.05、##P<0.01。

2.6燕麥纖維對(duì)小鼠脂肪組織的影響

模型組附睪周圍脂肪細(xì)胞面積明顯大于正常組。通過Image Pro Plus軟件進(jìn)一步測(cè)量和分析脂肪細(xì)胞面積可知，高脂飲食引起了小鼠脂肪細(xì)胞面積的增大；與模型組相比，小檗堿以及燕麥纖維改善了由高脂飲食引起的脂肪細(xì)胞面積增大，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖3)。

2.7燕麥纖維對(duì)小鼠血漿炎癥因子水平的影響

以模型組炎癥因子的表達(dá)量作參照，將其余各組與模型組進(jìn)行比較分析。與正常組比較，模型組的TNF-α、IL-6、IL-1β及MCP-1表達(dá)量均明顯增加。與模型組比較，燕麥纖維組的TNF-α、IL-6、IL-1β及MCP-1的表達(dá)量顯著減少，分別降低了27%、81%、31%、50%(圖4)。

圖3　燕麥纖維對(duì)小鼠脂肪組織的影響 (HE，×400)注：與正常組比較，***P<0.0001；與模型組比較，###P<0.0001。

圖4　燕麥纖維對(duì)血漿炎癥因子水平的影響　　注：與正常組比較，*P<0.05、**P<0.01；與模型組比較、#P<0.05、##P<0.01

3討論

本實(shí)驗(yàn)采用單純高脂純化飼料造模，其特點(diǎn)是與人類肥胖最為接近的營(yíng)養(yǎng)性肥胖代謝紊亂模型[9]。高脂喂養(yǎng)2w后，高脂飼料組小鼠的體質(zhì)量均顯著高于標(biāo)準(zhǔn)飼料組。模型小鼠血漿TG、FFA、TC及LDL-C較正常小鼠明顯升高。高脂喂養(yǎng)10w，模型小鼠已出現(xiàn)糖耐量異常及IR。長(zhǎng)期高脂飲食刺激下，機(jī)體未及時(shí)消耗過量脂質(zhì)，脂肪儲(chǔ)存越多，脂肪細(xì)胞逐漸增大，當(dāng)不能滿足脂質(zhì)存儲(chǔ)需要時(shí)，則出現(xiàn)FFA溢出，進(jìn)入血液循環(huán)，在外周的非脂肪組織堆積，刺激炎癥因子分泌增加，甚至?xí)?duì)機(jī)體造成非常嚴(yán)重的損害[10]。脂質(zhì)異位沉積多發(fā)生在肝臟、肌肉和心臟等，造成局部及全身IR[11，12]。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，燕麥纖維的干預(yù)能抑制動(dòng)物體質(zhì)量過快增長(zhǎng)，內(nèi)臟脂肪明顯減少，降低血漿GLU，改善胰島素抵抗。臨床研究發(fā)現(xiàn)，隨著肥胖患者體脂分布異常，胰島素敏感性下降，IR加重，腹型肥胖者尤為顯著[13]。內(nèi)臟脂肪相對(duì)于皮下脂肪對(duì)胰島素敏感性差，脂質(zhì)分解釋放FFA速度較快，過多的FFA進(jìn)入循環(huán)，降低6-磷酸果糖激酶-1(PFK)的活性，抑制糖酵解及葡萄糖攝取，是引起胰島素抵抗的主要部位[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，燕麥纖維能改善高脂飲食引起的附睪周圍脂肪細(xì)胞肥大，降低血漿TG、FFA、TC及LDL-C。有研究表明，高脂飲食影響脂肪細(xì)胞的形態(tài)、大小、脂肪組織數(shù)量及細(xì)胞形態(tài)學(xué)與生化指標(biāo)密切相關(guān)，當(dāng)體質(zhì)量減輕時(shí)，脂肪細(xì)胞面積也會(huì)隨之減小[15]。

本研究結(jié)果顯示，燕麥纖維能減少循環(huán)中TNF-α、IL-6、MCP-1 和IL-1β水平，改善機(jī)體炎癥狀態(tài)。高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖和代謝綜合癥與脂肪組織、肝臟和肌肉等組織中炎癥因子表達(dá)量增加有關(guān)。高脂飲食引起體內(nèi)炎癥因子分泌增加，如IL-1、TNF-α、MCP-1 和IL-6 等，都參與破壞胰島素功能和胰島素抵抗形成的過程[16，17]。高脂飲食增加循環(huán)中FFA濃度，高FFA水平會(huì)激活巨噬細(xì)胞和脂肪細(xì)胞Toll樣受體，促進(jìn)炎癥因子TNF-α、MCP-1等的分泌，同時(shí)使脂肪細(xì)胞肥大[18，19]。TNF-α水平上升，能夠促進(jìn)胰島素受體底物I(IRS-1)的絲氨酸位磷酸化，導(dǎo)致IRS-1對(duì)胰島素敏感性下降，阻礙胰島素信號(hào)傳導(dǎo)；TNF-α和IL-6下調(diào)脂肪組織中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4的表達(dá)，減少葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而引發(fā)胰島素抵抗[20]。

綜上所述，燕麥纖維能改善高脂飲食引起的脂肪細(xì)胞肥大，減少炎癥因子水平，可能的原因是燕麥纖維具有控制體質(zhì)量和減少脂肪積聚的作用。內(nèi)臟脂肪數(shù)量減少，降低血漿脂質(zhì)水平，使炎癥因子IL-6、TNF-α、MCP-1 和IL-1β的分泌也減少，從而改善機(jī)體代謝紊亂。本實(shí)驗(yàn)從內(nèi)臟脂肪和炎癥因子的角度探討了燕麥纖維改善胰島素抵抗的作用，為燕麥纖維的應(yīng)用提供一定的參考依據(jù)，而組織中炎癥因子表達(dá)與循環(huán)中炎癥因子水平不一定一致，燕麥纖維影響炎癥因子的具體機(jī)制還需做進(jìn)一步研究?！?/p>

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(責(zé)任編輯李婷婷)

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(項(xiàng)目編號(hào)：81274156)；教育部“新世紀(jì)優(yōu)秀人才計(jì)劃”(項(xiàng)目編號(hào)：NECT-11-0916)；廣東省高等學(xué)校高層次人才項(xiàng)目(項(xiàng)目編號(hào)：51439003)；廣州市科技計(jì)劃項(xiàng)目(項(xiàng)目編號(hào)：2012J4100095)。

作者簡(jiǎn)介：葉碧嫻(1990—)，女，碩士，研究方向：代謝性疾病中醫(yī)藥防治基礎(chǔ)與應(yīng)用。

通訊作者：榮向路(1972—)，男，博士，教授，研究方向：代謝性疾病中醫(yī)藥防治基礎(chǔ)與應(yīng)用。

Mechanism of Oat Fiber Improving Insulin Resistance in High-fat Diet-induced Obese Mice

YE Bi-xian1，XU Si-yuan1，DOU Yong-hui1，WANG Yuan- yuan2，RONG Xiang-lu3，4

(1School of Chinese Materia Medica，Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangzhou 510006，China；2Infinite Immune Research Center of Chinese Herbal Medicine，Guangzhou 510006，China；3Guangdong Pharmaceutical University，Guangdong Metabolic Diseases Research Center of Integrated Chinese and Western Medicine，Guangzhou 510006，China；4Guangdong TCM Key Laboratory for Metabolic Diseases，Guangzhou 510006，China)

Abstract：【Objective】 To investigate the effects of oat fiber on high-fat diet-induced insulin resistance in mice.【Method】 In this study，at the age of 8 weeks，male C57BL/6J mice were fed high-fat diet (HFD) for 16 weeks.In the oat fiber treatment group，8-week-old male C57BL/6J mice were fed HFD，administered oat fiber simultaneously.Measuring blood biochemical parameters，glucose tolerance test，the method of ELISA to measure insulin and calculate HOMR-IR index，dissecting the mouse visceral adipose tissue and weighed ，and the sections were stained with hematoxylin-eosin (H-E) for histological analysis to investigate the effects of oat fiber on high-fat diet-induced obesity and insulin resistance in mice.【Result】 Compared with model group，berberine treatment had reduced plasma glucose、 TG、FFA and TC in mice ；while oat fiber administered mice had a certain downward trend about plasma GLU，reduced plasma TG、FFA、TC、LDL-C and plasma insulin levels significantly，enhanced insulin sensitivity and improve insulin resistance.Body weight and visceral fat were reduced significantly.Improved histology of adipose tissue，and the size of fat cells were reduced.【Conclusion】Oat fiber improved high-fat diet-induced insulin resistance in mice by reducing visceral fat，decreased the secretion of FFA and inflammatory cytokines，increased insulin sensitivity.

Keywords：oat fiber；visceral fat；insulin resistance(IR)；inflammatory cytokines