孫津鴿，李志軍（河南康達(dá)制藥有限公司，河南　周口 466200）

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蘭索拉唑合成工藝改進(jìn)

孫津鴿，李志軍
（河南康達(dá)制藥有限公司，河南周口 466200）

摘要：目的:改進(jìn)蘭索拉唑的合成工藝。 方法:以氫氧化鈉為縮合劑，甲醇為溶劑，2-氯甲基-3-甲基-4-（2，2，2，-三氟乙氧基）吡啶鹽酸鹽與2-巰基苯并咪唑縮合，高收率（99.5％）地獲得硫醚化合物（3）；以過氧化氫-多鉬氧酸鹽體系氧化化合物（3）制得蘭索拉唑，總收率穩(wěn)定在90％以上。結(jié)果與結(jié)論:目標(biāo)產(chǎn)物經(jīng)質(zhì)譜和核磁共振確認(rèn)結(jié)構(gòu)。改進(jìn)后的工藝提高了收率，降低了成本，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。

關(guān)鍵詞：蘭索拉唑；質(zhì)子泵抑制劑；合成；工藝優(yōu)化

蘭索拉唑是新型質(zhì)子泵抑制劑，它是奧美拉唑開發(fā)后的第二個(gè)上市的質(zhì)子泵抑制劑，由于引入了氟離子，使其性質(zhì)有別于奧美拉唑，熱力學(xué)和氧化穩(wěn)定性增加，而且大大改善了生物活性［1］，其療效是奧美拉唑的2～10倍［2］。蘭索拉唑?qū)A(chǔ)胃酸分泌和由組胺、五肽胃泌素、二丁基環(huán)腺酸、膽堿及食物等引起的胃酸形成與分泌有強(qiáng)有力持久的抑制作用，同時(shí)對(duì)胃黏膜有保護(hù)作用［3］，主要用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍和反流性食管炎，并用來根除幽門螺旋桿菌［4］。該藥口服及注射后吸收迅速，吸收范圍和劑量成正比，耐受性和安全性好，因而被廣泛應(yīng)用［5-6］。

按照起始原料的不同，蘭索拉唑合成路線很多［7］。但現(xiàn)有工藝路線復(fù)雜，反應(yīng)條件苛刻、收率低、成本高。在參考文獻(xiàn)［8-13］的基礎(chǔ)上，對(duì)蘭索拉唑的合成工藝路線進(jìn)行改進(jìn)，使其更適于工業(yè)化生產(chǎn)。本文是以關(guān)鍵中間體2-氯甲基-3-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶鹽酸鹽 （中間體1）與2-巰基苯并咪唑（中間體2）在強(qiáng)堿作用下縮合，再經(jīng)氧化獲得。此合成工藝反應(yīng)條件溫和易控制、生產(chǎn)操作簡(jiǎn)單易行、原料易得，總收率達(dá)90％以上，超過文獻(xiàn)報(bào)道水平。

1合成路線

本研究根據(jù)參考文獻(xiàn)［8-13］合成蘭索拉唑，并進(jìn)行了工藝改進(jìn)。本合成路線如下：

2　實(shí)驗(yàn)操作

2.1 儀器與試劑

SPD-10AT高效液相色譜儀 （日本島津公司）；DLSB-5/40℃低溫冷卻循環(huán)泵 （鄭州英峪予華儀器有限公司）；JJ-1定時(shí)電動(dòng)攪拌（江蘇金壇市醫(yī)療儀器廠）；PHS-3C pH計(jì)（上海精科儀器有限公司）；RY-1型熔點(diǎn)測(cè)定儀 （天津市分析儀器廠）；ACF-300型1H NMR核磁共振儀 （Bruker公司）；VGZAB-HS型MS質(zhì)譜儀。

所用原料及試劑：2-氯甲基-3-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶鹽酸鹽（濱海金海立醫(yī)藥化工有限公司）；2-巰基苯并咪唑（上海譜振生物有限公司），所用試劑均為國(guó)內(nèi)市售AR或CP級(jí)試劑。

2.2合成步驟

2.2.1［［［3-甲基-4-（2，2，2，-三氟乙氧基）-2-吡啶基］甲基］巰基］-H-苯并咪唑（中間體3）的制備

將市售的2-巰基苯并咪唑（中間體2）（30 g，0.200mol）與固體氫氧化鈉（15 g，0.375mol）溶于甲醇（250 mL）后，再加入2-氯甲基-3-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶鹽酸鹽 （中間體1）（45 g，0.163 mol）溶解，升溫至50℃反應(yīng)2 h，冷卻到40℃，加適量純化水，繼續(xù)降溫至室溫，過濾，用純化水洗滌，在45℃下真空干燥到恒重。產(chǎn)量：57.3 g，收率：99.5％，m.p.：150℃～152℃（文獻(xiàn)［8］值：m.p.:147℃～149℃，收率97.0％）。

2.2.2蘭索拉唑粗品制備

中間體3（30 g，0.085 mol）溶于無水乙醇（180mL）中，在25℃下加入30％雙氧水 （9 g，0.079mol），（NH4）6Mo7O24·4H2O （3.5 g，0.003mol）和無水乙醇（6mL）混合溶液，計(jì)時(shí)反應(yīng)2 h，加冷水500 g結(jié)束反應(yīng)，過濾，適量純化水洗滌，得蘭索拉唑濕粗品。

2.2.3蘭索拉唑的精制

將上述所得的全部蘭索拉唑濕粗品加95％的乙醇200mL、水150 g和三乙胺25mL，加熱至70℃回流溶解后，攪拌30min，熱濾，15℃析晶1 h，過濾，用純化水洗滌，在45℃下真空干燥到恒重。產(chǎn)量：30.1 g，總收率：92％，m.p.：168.5℃～170.2℃（文獻(xiàn)［10］值：m.p.:169.1℃～170.0℃（分解），總收率89.5％）。1H NMRδ：2.20（s，3H），4.30～4.35（m， 2H），4.80（s，J=13.6 HZ，2H），6.64（d，J=5.8 HZ，1H），7.32～7.36（m，1H），7.45（bs，1H），11.35（d，J= 5.6 HZ，1H）。MS：m/z（％）：204（23.1），238（100），321（50.5），369（M+，13.5）。與文獻(xiàn)［10］表征相一致。

3　結(jié)果討論

（1）第一步反應(yīng)中改用氫氧化鈉為縮合劑，甲醇為溶劑，得到了高收率（99.5％），因物料在甲醇中溶解度大，后處理方便，甲醇用量小，很大程度上降低了生產(chǎn)成本；第二步合成中以廉價(jià)的過氧化氫替代文獻(xiàn)中的氯過氧苯甲酸等氧化劑，不僅降低了輔料成本，而且提高了收率。

（2）第一、二步合成中均未如文獻(xiàn)報(bào)道的后處理即用蒸餾的方法得到產(chǎn)物，而是直接加水析晶，工藝操作簡(jiǎn)便，設(shè)備要求簡(jiǎn)單易行，縮短了反應(yīng)周期，提高了生產(chǎn)效率，且降低了環(huán)境污染；蘭索拉唑精制過程中堿性溶解，不用活性炭，使工藝操作簡(jiǎn)單易行，并且物料穩(wěn)定，總收率達(dá)90％以上。

（3）本研究簡(jiǎn)化了蘭索拉唑生產(chǎn)工藝，很大程度的提高了收率，降低了生產(chǎn)成本，可用于工業(yè)的放大生產(chǎn)。

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Im provement on Synthesis Process of Lansoprazole

SUN Jin-ge，LIZhi-jun
（Henan Kang Da Pharmaceutical Co.，Ltd.，Zhoukou，Henan 466200，China）

Abstrac t:Aim：In order to improve the synthesis process of Lansoprazole.Method：2-Chloromethyl-3-methyl-4-（2，2，2-trifluoroethoxy）pyridine hydrochloride and 2-mercaptobenzi-midazole were condensed with sodium hydroxide as a condensation agent，methanol as a solvent in a high yield of 99.5％to afford a thioether compound，which was oxidize catalytically with the hydrogen peroxide-polyoxomolybdate to prepare Lansoprazole in a yield ofmore than 90％.Results and Conclusion：The structure of Lansoprazole was confirmed by MSand1H NMR.The research has enhanced receiving rate and reduced the cost.So it ismore suitable for industrial production requirements.

Keywords:Lansoprazole；proton pump inhibitor；synthesis；process optimization

文章編號(hào)：1006-4184（2016）6-0010-03

收稿日期：2016-01-05

作者簡(jiǎn)介：孫津鴿（1987-），女，碩士研究生，主要從事藥物合成工藝研究。E-mail：sunjinge8888@126.com。