胡海娟，鄒圣強(qiáng)

(江蘇大學(xué)附屬鎮(zhèn)江三院重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇鎮(zhèn)江 212005)

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耐藥結(jié)核病的危險(xiǎn)因素分析及風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的建立*

胡海娟，鄒圣強(qiáng)△

(江蘇大學(xué)附屬鎮(zhèn)江三院重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇鎮(zhèn)江 212005)

[摘要]目的篩選耐藥結(jié)核病(DR-TB)的危險(xiǎn)因素，并構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。方法選擇該院2014年1月到2015年1月確診的126例DR-TB患者為病例組和126例非耐藥性結(jié)核病患者為對(duì)照組?；仡櫺允占{入患者的臨床資料。采用Logistic回歸分析篩選危險(xiǎn)因素，建立預(yù)測(cè)模型，并用H-Lχ2檢驗(yàn)來(lái)檢驗(yàn)?zāi)Ｐ偷臄M合優(yōu)度，用ROC曲線下面積來(lái)評(píng)價(jià)模型的預(yù)測(cè)效能。結(jié)果Logistic回歸分析結(jié)果顯示，復(fù)治結(jié)核、第1次治療時(shí)間大于8個(gè)月、抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)、肺結(jié)核病灶數(shù)大于3個(gè)、合并糖尿病是DR-TB的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。H-Lχ2檢驗(yàn)(χ2=8.760，P=0.363 )，ROC曲線下面積為0.826，95%CI(0.766，0.886)。 結(jié)論研究中擬合的Logistic回歸模型預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率較高，對(duì)DR-TB發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估有一定的參考價(jià)值。

[關(guān)鍵詞]結(jié)核，抗多種藥物性；危險(xiǎn)因素； Logistic模型

結(jié)核病(TB)仍然是一個(gè)重大的全球性公共衛(wèi)生問(wèn)題。它會(huì)導(dǎo)致每年有數(shù)百萬(wàn)人患病，并且被列為世界傳染病的第二大死亡原因[1-2]。耐藥結(jié)核病(DR-TB)尤其是耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)和廣泛耐藥結(jié)核病(XDR-TB)的流行，又給全球結(jié)核病控制工作帶來(lái)了嚴(yán)峻的考驗(yàn)[3]。WHO在《第十八屆全球結(jié)核病報(bào)告》中估算，全球每年約有130萬(wàn)人死于結(jié)核病，其中約17萬(wàn)人死于MDR-TB，全球每年新發(fā)MDR-TB病例超過(guò)45萬(wàn)例[4]。我國(guó)是世界上結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一。基于2010年第5次全國(guó)結(jié)核病流行病調(diào)查[5]，大約有140萬(wàn)結(jié)核病患者在中國(guó)，約占全球的12%，結(jié)核分枝桿菌的總耐藥率高達(dá)42.1%，耐多藥率為6.8%，廣泛耐藥率為2.1%。有研究表明，引起DR-TB的危險(xiǎn)因素有多種，如不規(guī)范的治療、人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)感染、合并糖尿病等[6-8]，但是不同的研究之間差異較大，所以本研究旨在篩選出DR-TB的危險(xiǎn)因素，并構(gòu)建其風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，從而為結(jié)核病患者耐藥風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估提供參考。

1資料與方法

1.1一般資料收集2014年1月至2015年1月在本院被診斷為DR-TB的患者126例為研究組，同時(shí)抽取被確診為結(jié)核病，但經(jīng)藥敏試驗(yàn)確定對(duì)抗結(jié)核藥物敏感的患者126例作為對(duì)照組。

1.2方法

1.2.1納入的危險(xiǎn)因素通過(guò)查閱所納入研究的患者的病例資料，收集可能與DR-TB有關(guān)的危險(xiǎn)因素。包括：性別、年齡、文化程度、居住條件、吸煙史、酗酒史、登記分類(lèi)、結(jié)核病類(lèi)型、第1次治療時(shí)間、是否有抗結(jié)核不良反應(yīng)、肺結(jié)核病灶數(shù)、是否有空洞、體質(zhì)量指數(shù)、合并糖尿病、合并其他疾病等。

1.2.2變量賦值將收集到的上述可能的危險(xiǎn)因素作為L(zhǎng)ogistic回歸的自變量X，并給自變量X賦值，自變量的編號(hào)和賦值見(jiàn)表1；因變量為耐藥性肺結(jié)核，用Y表示，1表示發(fā)生，0表示未發(fā)生，見(jiàn)表1。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。通過(guò)單因素Logistic回歸分析篩選出DR-TB的危險(xiǎn)因素，再通過(guò)多因素Logistic回歸分析構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。此外，采用H-Lχ2檢驗(yàn)來(lái)檢驗(yàn)?zāi)Ｐ偷臄M合優(yōu)度；采用ROC曲線下面積來(lái)評(píng)價(jià)模型的預(yù)測(cè)效能。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1單因素Logistic回歸分析對(duì)15個(gè)研究因素進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示：文化程度、登記分類(lèi)、第1次治療時(shí)間、抗結(jié)核不良反應(yīng)、肺結(jié)核病灶數(shù)、體質(zhì)量指數(shù)、合并糖尿病、合并其他疾病與DR-TB有相關(guān)性(P<0.05)，見(jiàn)表2；而性別、居住條件、吸煙史、酗酒史、結(jié)核類(lèi)型、結(jié)核空洞對(duì)DR-TB無(wú)相關(guān)性(P>0.05)。

表1　DR-TB分析因素的編號(hào)和賦值表

表2　單因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.2多因素Logistic回歸分析將單因素分析中篩選出的自變量納入多因素Logistic回歸分析，采用逐步向前法篩選自變量，最終選出5個(gè)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量用以擬合回歸模型，見(jiàn)表3。

表3　多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.3預(yù)測(cè)模型的建立、模型擬合優(yōu)度的檢驗(yàn)及預(yù)測(cè)價(jià)值的評(píng)價(jià)根據(jù)5個(gè)危險(xiǎn)因素的回歸系數(shù)建立回歸方程：Logistic(P)=ln(p/1-p)=-2.619+1.462X7+1.353X9+0.946X10+0.789X11+1.177X14；預(yù)測(cè)發(fā)生DR-TB的概率模型：P=1/1+exp(-2.619+1.462X7+1.353X9+0.946X10+0.789X11+1.177X14)。檢驗(yàn)該模型：H-Lχ2檢驗(yàn)(χ2=8.760，P>0.05)；ROC曲線下面積為0.826，95%CI(0.766，0.886)，見(jiàn)圖1。

圖1　預(yù)測(cè)模型的ROC曲線

3討論

抗結(jié)核治療不當(dāng)是導(dǎo)致結(jié)核耐藥產(chǎn)生的最主要的人為因素，也是導(dǎo)致初治失敗和延長(zhǎng)療程的直接原因[9-10]。本研究結(jié)果顯示，復(fù)治結(jié)核及第1次治療時(shí)間大于8個(gè)月為產(chǎn)生結(jié)核耐藥的高危因素。其中復(fù)治結(jié)核為本研究中最強(qiáng)的危險(xiǎn)因子(OR=4.314)，這與其他許多研究結(jié)果[11-14]相一致。1篇來(lái)自歐洲12個(gè)國(guó)家的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[8]顯示，復(fù)治結(jié)核為歐洲MDR-TB產(chǎn)生的決定性因素。復(fù)治延長(zhǎng)了抗結(jié)核治療時(shí)間，增加了菌株發(fā)生耐藥相關(guān)的遺傳突變的可能性，同時(shí)一線藥物的反復(fù)使用也加重了藥物選擇壓力，耐藥菌因此發(fā)生選擇性生長(zhǎng)，從而導(dǎo)致DR-TB的流行。在我國(guó)，第1次抗結(jié)核治療時(shí)間通常為6或8個(gè)月，如果時(shí)間超過(guò)8個(gè)月，將會(huì)增加采用非標(biāo)準(zhǔn)治療方案的風(fēng)險(xiǎn)[15]。國(guó)內(nèi)也有研究表明較長(zhǎng)時(shí)間的非標(biāo)準(zhǔn)方案導(dǎo)致更多的MDR-TB產(chǎn)生[16]。本研究中第1次治療時(shí)間大于8個(gè)月的OR=3.871。

任何類(lèi)型的抗結(jié)核治療方案都有導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是對(duì)DR-TB的患者[17]。研究表明抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)是DR-TB的危險(xiǎn)因素[18]，本研究也證明了這一觀點(diǎn)(OR=2.577)。分析其原因，藥物不良反應(yīng)會(huì)增加治療方案更改和治療中斷的機(jī)會(huì)，從而提高了DR-TB發(fā)生的可能性。

糖尿病與TB均是臨床上的常見(jiàn)病和多發(fā)病，兩者可以合并存在，相互影響。糖尿病不僅是TB的危險(xiǎn)因素，也是導(dǎo)致DR-TB的危險(xiǎn)因素[19]，而且血糖控制越差，發(fā)生耐藥的風(fēng)險(xiǎn)也越大[20]。這與本研究得出的結(jié)論相符(OR=3.245)。此外，多因素回歸分析還表明肺結(jié)核病灶數(shù)大于3個(gè)會(huì)增加DR-TB的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(OR=2.202)。

有研究報(bào)道性別、年齡及肺結(jié)核空洞與DR-TB之間存在著關(guān)系，如年齡小于45歲[10]、女性[21]、有肺結(jié)核空洞[22]是發(fā)生結(jié)核耐藥的危險(xiǎn)因素。本研究對(duì)上述變量進(jìn)行單因素分析發(fā)現(xiàn)結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。同時(shí)，單因素分析顯示文化程度越低、體質(zhì)量指數(shù)越低發(fā)生DR-TB的風(fēng)險(xiǎn)越大，但是這兩個(gè)變量最終未能進(jìn)入多因素回歸模型。

本研究存在的不足，首先它是單中心的回顧性研究，樣本量較少，因而其代表性可能較差。其次由于樣本的來(lái)源有限，我們未收集到合并有HIV感染等其他病例，因而未能將HIV感染等其他可能的危險(xiǎn)因素納入本研究中。盡管如此，DR-TB的風(fēng)險(xiǎn)模型卻是首次建立，它可以為本地區(qū)的DR-TB的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供有用的信息。當(dāng)然，鑒于它的局限性，還需要開(kāi)展高質(zhì)量的大規(guī)模、多中心研究來(lái)進(jìn)一步補(bǔ)充論證。

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Risk factors for drug resistance-tuberculosis and establishment of risk predictive model*

Hu Haijuan,Zou Shengqiang△

(IntensiveCareUnit,theAffiliatedThirdHospitalofZhenjiangofJiangsuUniversity,Zhenjiang,Jiangsu212005,China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the risk factors for drug resistance-tuberculosis(DR-TB),and to establish a clinical risk predictive model.MethodsA total of 126 cases of DR-TB patients and 126 cases of non-DR-TB patients treated in our hospital from January 2014 to January 2015 were included in this study.The clinical data of these patients were collected.We used univariate and multivariate logistic regression analysis to determine the independent risk factors and established a risk predictive model.The calibration and discrimination of the model were assessed by the H-L test and the area under the ROC curve,respectively.ResultsStatistical analysis showed that the risk factors included previous treatment,a duration of first treatment of more than 8 months,adverse effects of anti-TB medication,more than three TB foci in the lung and diabetes mellitus.H-L statistic(χ2=8.760,P=0.363).The area under the ROC was 0.826,95%CI(0.766,0.886).ConclusionLogistic regression model established in the study can predict the incidence of DR-TB with high prediction accuracy.

[Key words]tuberculosis,multidrug-resistant;risk factors;Logistic models

doi:論著·臨床研究10.3969/j.issn.1671-8348.2016.16.019

*基金項(xiàng)目：江蘇大學(xué)醫(yī)學(xué)臨床科技發(fā)展基金項(xiàng)目(JLY20140022)。

作者簡(jiǎn)介：胡海娟(1988-),碩士，主要從事結(jié)核病的流行病學(xué)研究?！魍ㄓ嵶髡?，Tel：(0511)80578887；E-mail:1210xyz@163.com。

[中圖分類(lèi)號(hào)]R521.9

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1671-8348(2016)16-2220-03

(收稿日期：2015-12-08修回日期：2016-02-24)