陳柳婷 陳永法

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生物制劑治療強(qiáng)直性脊柱炎的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析

陳柳婷 陳永法

【摘要】英夫利西單抗、依那西普、阿達(dá)木單抗是中國(guó)目前上市的治療強(qiáng)直性脊柱炎（AS）的生物制劑，均為腫瘤壞死因子（TNF-α）抑制劑，具有較高臨床效益和治療成本。本研究就AS的疾病負(fù)擔(dān)及TNF-α抑制劑的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究進(jìn)行系統(tǒng)文獻(xiàn)綜述，為國(guó)內(nèi)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究提供參考。

【關(guān)鍵詞】英夫利西單抗；依那西普；阿達(dá)木單抗；強(qiáng)直性脊柱炎；藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

中國(guó)藥科大學(xué)國(guó)際醫(yī)藥商學(xué)院，江蘇南京 211198

強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis,AS）是一種慢性炎癥性疾病，患者主要表現(xiàn)為腰、背、頸、臀和髖部疼痛以及關(guān)節(jié)腫痛，嚴(yán)重者可發(fā)生脊柱畸形和強(qiáng)直。在我國(guó)AS患病率初步調(diào)查為0.3%左右，發(fā)病年齡通常在13～31歲，38%～66%患者髖關(guān)節(jié)受累［1］。髖關(guān)節(jié)受累可逐漸導(dǎo)致髖關(guān)節(jié)骨性強(qiáng)直，失去活動(dòng)能力，最終導(dǎo)致終身殘廢。大部分AS患者在癥狀出現(xiàn)的第一個(gè)10年之內(nèi)就會(huì)喪失脊柱絕大部分運(yùn)動(dòng)能力［2］。AS患者的標(biāo)化病死比為1.5［3］，高于同齡、同性別的一般人群。

生物制劑腫瘤壞死因子（TNF-α）抑制劑的出現(xiàn)，明顯改善了AS的預(yù)后［4］。目前，在我國(guó)上市的抗TNF-α制劑有單克隆抗體（阿達(dá)木單抗、英夫利西單抗）及腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（依那西普）。TNF-α抑制劑療法較非甾體類抗炎藥物（NSAIDs）及改變病情藥物（DMARDs）對(duì)于難治性AS患者具有更高的臨床和生物學(xué)效益，如疼痛指數(shù)、脊柱活動(dòng)度、功能和生命質(zhì)量明顯改善［5-6］。然而，TNF-α抑制劑價(jià)格高昂，是否具有成本-效用影響臨床和衛(wèi)生決策。本研究就生物制劑治療AS的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)進(jìn)行綜述。

1 AS的疾病負(fù)擔(dān)

AS多在青少年時(shí)期起病［1］，對(duì)社會(huì)經(jīng)濟(jì)影響較大。AS疾病的直接成本主要包括住院、門(mén)診、家庭護(hù)理及藥物費(fèi)用等。近年來(lái)，由于TNF-α生物制劑價(jià)格昂貴，使治療AS的直接成本明顯增加。AS給患者帶來(lái)的主要影響為關(guān)節(jié)破壞、關(guān)節(jié)功能喪失和疼痛，其可明顯影響患者勞動(dòng)能力，因此間接成本在AS的成本構(gòu)成中也不容忽視。

1.1 國(guó)內(nèi)疾病負(fù)擔(dān)研究 目前國(guó)內(nèi)對(duì)AS疾病負(fù)擔(dān)的研究較少，且TNF-α抑制劑廣泛應(yīng)用于AS治療較晚，因此研究都未將該類藥品費(fèi)用納入治療成本。

一項(xiàng)于2008年開(kāi)展的回顧性非隨機(jī)橫斷面研究［7］評(píng)估了香港AS患者每年直接、間接及總社會(huì)成本、生存質(zhì)量（QOL），使用Bath AS功能指數(shù)（BASFI）及Bath AS病情活動(dòng)指數(shù)（BASDAI）評(píng)價(jià)患者功能障礙和疾病活動(dòng)，采用生命質(zhì)量評(píng)價(jià)量表（SF-36）評(píng)價(jià)QOL。研究結(jié)果顯示，AS患者平均年齡為（40± 11）歲，平均患病（10±8）年。BASFI及BASDAI指數(shù)分別為3.3和4.7。預(yù)估平均每年每例患者的花費(fèi)為9120美元，其中間接成本占62%?；颊叩腝OL明顯受損，功能性障礙是影響間接成本和總成本的主要因素。

2012年，中國(guó)大陸的研究［8］調(diào)研了患者的QOL、工作限制（work of limitations）及疾病成本。參加者填寫(xiě)包括疾病特征、QOL及直接成本和間接成本問(wèn)卷，工作患者還需填寫(xiě)工作限制問(wèn)卷（WLQ）。WQL用于評(píng)估慢性疾病健康狀況對(duì)工作表現(xiàn)和生產(chǎn)力的影響，BASFI及BASDAI用于評(píng)價(jià)功能性障礙和疾病活動(dòng)，SF-36用于評(píng)價(jià)QOL。結(jié)果顯示AS患者平均患病年齡為（28.5±0.5）歲，平均患?。?.5± 0.4）年。BASFI及BASDAI指數(shù)平均分別為3.28 和1.30。257例患者中10.5%患者由于患有AS而失業(yè)。165例患者填寫(xiě)了WQL表格，顯示W(wǎng)LQ指數(shù)為0.19，且相關(guān)生產(chǎn)力下降17%。預(yù)估平均每年每個(gè)患者花費(fèi)為2714.18美元，其中間接成本占64.7%。

1.2 歐美疾病負(fù)擔(dān)研究 國(guó)外AS疾病負(fù)擔(dān)研究方面，歐美生物制劑應(yīng)用較早且較廣泛，疾病負(fù)擔(dān)研究多集中于TNF-α抑制劑治療產(chǎn)生的成本。

Machaon等［9］研究了美國(guó)每例患者使用英夫利西單抗、依那西普、阿達(dá)木單抗治療風(fēng)濕病的年平均成本，其中單列出了診斷及治療AS的年平均成本。第1年被診斷為AS的患者診斷及治療年費(fèi)用為依那西普13 317美元/年，阿達(dá)木單抗14 482美元/年，英夫利西單抗23 289美元/年；患者若持續(xù)治療費(fèi)用略有升高，分別為14 786美元/年，16 263美元/年，25 755美元/年。該研究患者數(shù)據(jù)來(lái)源于2005—2009年湯森路透數(shù)據(jù)庫(kù)，未做貼現(xiàn)處理且僅研究了直接醫(yī)療成本。

歐洲的一項(xiàng)研究關(guān)注了AS患者的間接成本。Boonen等［10］開(kāi)展了兩年的觀察性研究，比較了歐洲三國(guó)（荷蘭、法國(guó)、比利時(shí)）219例AS患者的就業(yè)情況、勞動(dòng)殘疾、病假情況以及由于AS產(chǎn)生的生產(chǎn)力成本（由于患病、傷殘、死亡而損失的勞動(dòng)時(shí)間或降低的勞動(dòng)生產(chǎn)力）。結(jié)果顯示，荷蘭AS患者就業(yè)率為55%，法國(guó)和比利時(shí)均為72%；三國(guó)的勞動(dòng)殘疾率分別為41%、23%和9%；病假情況分別為每年19次、6次和9次；用摩擦成本法計(jì)算的每例患者的勞動(dòng)力成本為1257歐元/年、428歐元/年、476歐元/年；用人力資源法計(jì)算的結(jié)果為8862歐元/年、3188歐元/年、3609歐元/年。然而，此項(xiàng)研究患者數(shù)據(jù)來(lái)源于醫(yī)院，大多數(shù)患者為住院患者，因此成本可能被高估。

2 TNF-α抑制劑治療AS的經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)研究

表1 TNF-α抑制劑治療AS藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究匯總

對(duì)AS治療藥物經(jīng)濟(jì)性的探討已有十幾年，2014年全球藥物銷售十強(qiáng)中，英夫利西單抗、依那西普、阿達(dá)木單抗位居前五，良好的療效及高昂的價(jià)格使得TNF-α抑制劑的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究十分必要。目前檢索到TNF-α抑制劑的經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)均為國(guó)外研究，國(guó)內(nèi)研究尚為空白，檢索到的所有文獻(xiàn)匯總?cè)缦卤?所示。

2.1 研究角度與研究對(duì)象 研究角度在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中具有舉足輕重的地位，在不同研究角度下，成本范圍和估計(jì)、效果指標(biāo)及計(jì)算均有較大差別?？傮w而言，研究角度主要包括全社會(huì)、醫(yī)保支付方角度（或稱第三方付費(fèi)者）、醫(yī)療服務(wù)提供者以及患者角度。通常，最理想的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究角度是全社會(huì)角度，這是因?yàn)樗幬锝?jīng)濟(jì)學(xué)研究是建立在社會(huì)福利觀點(diǎn)基礎(chǔ)上，意味著不管誰(shuí)投入誰(shuí)獲利，分析都應(yīng)該包括所有的成本和效益，即衛(wèi)生服務(wù)系統(tǒng)外的成本（尤其是AS產(chǎn)生較大的間接成本）和效益也應(yīng)考慮。全社會(huì)角度有助于綜合評(píng)價(jià)藥品或治療方案帶來(lái)的成本及收益。從檢索的文獻(xiàn)研究角度來(lái)看，也有研究選擇從醫(yī)保支付者的角度考量，原因之一可能是AS患者的間接成本計(jì)算難度較大。

從研究對(duì)象上來(lái)看，所有研究大多為3種TNF-α抑制劑分別與常規(guī)護(hù)理（主要包括理療及NSAIDs等），或是NSAIDs與TNF-α抑制劑聯(lián)用與單用NSAIDs之間的比較。缺少頭對(duì)頭的直接成本-效用比較研究，這可能是由于3種生物制劑治療AS的成本-效用數(shù)據(jù)的缺乏。多藥比較的研究需要相同分析框架和相似模型參數(shù)輸入，其難度遠(yuǎn)高于單藥研究。

2.2 研究方法 成本-效用研究為此類評(píng)價(jià)的主要研究方法，即結(jié)果產(chǎn)出的選擇是反映患者生命質(zhì)量變化的指標(biāo)。由于AS疾病的特殊性，絕大數(shù)研究借用了模型法模擬了疾病進(jìn)展，使用臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)、開(kāi)放性研究數(shù)據(jù)及流行病學(xué)數(shù)據(jù)構(gòu)建模型并分析AS患者的疾病進(jìn)展，采用的模型主要有Markvo模型、非參數(shù)模型、DES及患者模擬模型。非參數(shù)模型主要用于模擬短期疾病進(jìn)展，患者模擬模型、DES模型及Markvo模型則是模擬長(zhǎng)期疾病進(jìn)展。

Kobelt 4篇文獻(xiàn)［11,13,16,19］的研究方法大致相似，構(gòu)建非參數(shù)模型得到短期分析結(jié)果，長(zhǎng)期分析結(jié)果則構(gòu)建Markvo模型。與BASDAI，BASFI相關(guān)健康狀況改變的數(shù)據(jù)來(lái)源于大型臨床試驗(yàn)，用QALYs測(cè)量；成本數(shù)據(jù)主要包括住院患者及門(mén)診患者護(hù)理、非醫(yī)療成本、工作能力損失；核算BASDAI、BASFI相關(guān)成本。長(zhǎng)期Markvo模型主要包括治療中、停止治療、病死三個(gè)狀態(tài)，循環(huán)周期為1年。

Boonen等［12］分析歐洲開(kāi)展的兩項(xiàng)關(guān)于英夫利西單抗與依那西普相對(duì)安慰劑的隨機(jī)對(duì)照研究以及荷蘭的一項(xiàng)隊(duì)列研究，基于不同疾病活動(dòng)性的成本及QOL數(shù)據(jù)，建立Markov模型，分別比較英夫利西、依那西普和常規(guī)護(hù)理治療活動(dòng)性AS患者5年的成本和療效，構(gòu)建Markvo模型的循環(huán)周期為3個(gè)月，是TNF-α抑制劑的一個(gè)治療療程。該模型與Kobelt的模型差別較大，模型狀態(tài)中包含毒副反應(yīng)狀態(tài)。

采用患者模擬模型的幾項(xiàng)研究方法也大致相似，均采用NHS發(fā)表指南中的模型模擬疾病進(jìn)展，數(shù)據(jù)來(lái)源以及成本核算方法略有不同。以Ara等［15］的研究為例，其綜合3期臨床數(shù)據(jù)及斯塔福德郡大學(xué)風(fēng)濕病中心回顧性研究的成本數(shù)據(jù)模擬1000例AS患者25年病程。通過(guò)臨床數(shù)據(jù)回歸分析得到EQ-5D與BASDAI、BASFI的相關(guān)性，以EQ-5D獲得效用值作為評(píng)價(jià)指標(biāo)?；颊吣M模型方法對(duì)于臨床數(shù)據(jù)的要求較高，可獲得的AS二手?jǐn)?shù)據(jù)并不足以構(gòu)建符合我國(guó)人群特征的患者模擬模型。

DES模型基于AS疾病的觀測(cè)隊(duì)列（observational AS cohort），使用臨床數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)估藥物療效。DES 模型中可以儲(chǔ)存患者的疾病史，有利于根據(jù)患者特征模擬疾病，從而根據(jù)成本和效用選擇更合適的干預(yù)方法。由于決策樹(shù)模型在長(zhǎng)期模擬過(guò)程中節(jié)點(diǎn)過(guò)多，過(guò)于復(fù)雜，而Markov模型中對(duì)于疾病狀態(tài)的模擬有時(shí)并不符合實(shí)際情況。因此有學(xué)者認(rèn)為，DES模型在AS 疾病中可以克服決策樹(shù)和Markov模型的不足。但DES模型需要大量觀測(cè)數(shù)據(jù)，An Tran-Duy等［21］的研究中使用了13 000例患者的疾病數(shù)據(jù)。

2.3 研究結(jié)果 由表1可知，TNF-α抑制劑的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果差別較大，經(jīng)濟(jì)性也褒貶不一。

Tran-Duy等［21］研究結(jié)果為，NSAIDs聯(lián)用生物制劑療法相對(duì)于NSAIDs單用的ICURs值為35 186歐元，WTP閾值為80000時(shí)有99.9%的可能TNF-α抑制劑是具有成本-效果的。

Kobelt的4篇研究［11,13,16,19］結(jié)論也大致相似，在不同的幾個(gè)國(guó)家（加拿大、西班牙和英國(guó)）英夫利西單抗均為具有成本-效用的方案。以2004年的研究結(jié)果為例，在英夫利西單抗組進(jìn)行3個(gè)月的臨床試驗(yàn)和1年的開(kāi)放試驗(yàn)，并使用模型對(duì)長(zhǎng)期治療（30年）所帶來(lái)的影響進(jìn)行分析。平均總成本為（6765±166）英鎊，直接醫(yī)療成本占總成本的57.9%，非醫(yī)療成本占16.5%。英夫利西單抗的使用增加了0.175QALYs，第1年每增加1個(gè)QALY的成本為35 400英鎊，第2年的每增加1個(gè)QALY成本為32 800英鎊。結(jié)論是AS非藥物治療成本和勞動(dòng)力損失成本所占比例較大?；颊呱|(zhì)量的提高所帶來(lái)的疾病成本減少，可以部分抵消英夫利西單抗的藥物治療成本。英夫利西單抗治AS短期ICUR 為30 000～40 000英鎊，而長(zhǎng)期ICUR為10 000英鎊，在其設(shè)定的閾值范圍內(nèi)。

然而，NICE技術(shù)評(píng)估指南143［18］以及McLeod等［17］的研究所得到的結(jié)果與Kobelt相反，前者認(rèn)為英夫利西單抗的經(jīng)濟(jì)性并不值得推薦，后者得出的結(jié)論是短期內(nèi)英夫利西單抗并不是具有成本-效用的方案。

Boonen［12］等比較英夫利西單抗、依那西普和常規(guī)護(hù)理治療活動(dòng)性AS患者5年成本和療效。結(jié)果顯示，依那西普相對(duì)傳統(tǒng)方案每增加1個(gè)QALY，花費(fèi)為42 914～123 761歐元，英夫利西單抗相對(duì)傳統(tǒng)方案每增加1個(gè)QALY，花費(fèi)為67 207～237 010歐元，均高于荷蘭本國(guó)制定的閾值范圍。

Ara［15］及Neilson等［20］研究結(jié)果大致相似，后者改進(jìn)了前者研究，分別從醫(yī)保支付和全社會(huì)角度進(jìn)行成本-效果分析，將間接成本計(jì)算納入成本分析。納入間接成本后，貼現(xiàn)ICUR從54 815歐元降至22 147歐元。研究表明，依那西普能夠改善勞動(dòng)生產(chǎn)力及AS患者身體功能、降低間接成本，使得ICUR降低，由此可發(fā)現(xiàn)依那西普聯(lián)合NSAIDs治療比NSAID單一療法效果更佳。雖然成本相應(yīng)提高，但是每增加一個(gè)效用的成本是經(jīng)濟(jì)的和可接受的。

阿達(dá)木單抗的經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)目前較少，僅有3篇，從目前的文獻(xiàn)來(lái)看阿達(dá)木單抗長(zhǎng)期而言是具有成本-效用、經(jīng)濟(jì)性較好；而短期經(jīng)濟(jì)性較差。

3 討論

本研究納入了11篇藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)，回顧上述研究，大部分模型中的患者特征與臨床研究人群的匹配度并不十分理想，影響模擬人群的成本及生命質(zhì)量數(shù)據(jù)。其次，各國(guó)開(kāi)展的成本-效用分析較少涉及關(guān)節(jié)長(zhǎng)期慢性病變所導(dǎo)致的患者勞動(dòng)力受損、生活自理能力下降等間接成本，并且對(duì)間接成本的計(jì)算缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。再次，可能因?yàn)門(mén)NF-α抑制劑治療導(dǎo)致的不良反應(yīng)發(fā)生率較低，與常規(guī)護(hù)理無(wú)明顯差異，且缺乏長(zhǎng)期大樣本隨訪資料，目前的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)未將治療導(dǎo)致的不良反應(yīng)考慮在模型假設(shè)中，可能在一定程度上對(duì)結(jié)果造成偏倚。此外，選擇 BASDAI和（或）BASFI作為測(cè)量QALY的中間指標(biāo)的可靠性目前還存在爭(zhēng)議。

TNF-α抑制劑的經(jīng)濟(jì)性在學(xué)界有較大爭(zhēng)論，也缺少生物制劑之間的比較，研究空間較大。在我國(guó)，由于臨床數(shù)據(jù)及隨訪數(shù)據(jù)的缺乏，開(kāi)展生物制劑治療AS的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)具有很大的挑戰(zhàn)性。

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An Economic Analysis of Biological Agents in the Treatment of Ankylosing Spondylitis

Chen Liuting Chen Yongfa

【Abstract】CFDA has proved Infliximab, Etanercept and Adalimumab for treating Ankylosing Spondylitis（AS）on the Chinese market. These biologics are Tumor Necrosis Factor-α Inhibitors（TNF-α）, which not only have higher clinical benefits,but also higher treatment costs.This article systematically reviewed the studies on pharmacoeconomics evaluation of TNF-α Inhibitors and burden of AS, which can be reference for domestic pharmacoeconomics research.

【Key words】Infliximab;Etanercept;Adalimumab;Ankylosing Spondylitis;Pharmacoeconomics Evaluation

【中圖分類號(hào)】R956

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A 【DOI】10.12010/j.issn.1673-5846.2016.05.001

作者簡(jiǎn)介：陳柳婷（1991-），在讀碩士。研究方向：藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。E-mail：liuting_chen@163.com

通信作者：陳永法（1965-），博士，教授，博士生導(dǎo)師。主要從事國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥政策與法規(guī)研究及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究。E-mail：cyf990@163.com