項　薇　潘速躍　武肖娜　羅高權(quán)　張　洧　劉　榴

(南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東　廣州　510010)

阿托伐他汀鈣對急性腦卒中患者血清膠質(zhì)纖維酸性蛋白、腫瘤壞死因子-α、神經(jīng)元特異性烯醇化酶含量及神經(jīng)功能變化的影響

項薇潘速躍武肖娜羅高權(quán)張洧劉榴

(南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東廣州510010)

〔摘要〕目的探討阿托伐他汀鈣對急性腦卒中血清膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)、腫瘤壞死因子(TNF)-α、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)含量及神經(jīng)功能變化的影響。方法選取2013年9月至2014年12月該院神經(jīng)內(nèi)科急性缺血性腦卒中患者86例，根據(jù)隨機數(shù)字表法隨機分為兩組：對照組43例，予非他汀類降脂藥20 mg/d，一次口服；實驗組43例，予以阿托伐他汀鈣20 mg/d，一次口服。比較兩組患者治療前后血清GFAP、TNF-α、NSE含量及神經(jīng)功能的變化。結(jié)果實驗組血清GFAP、TNF-α及NSE水平明顯低于對照組，美國衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分明顯低于對照組，日常生活活動能力(ADL)評分明顯高于對照組，總顯效率明顯高于對照組，不良反應(yīng)發(fā)生率高于對照組(均P<0.05)；兩組患者的谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平與治療前相比無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論阿托伐他汀鈣對急性腦卒中患者具有較好的抗感染、抗氧化作用，能有效改善患者的神經(jīng)功能，且安全性較高。

〔關(guān)鍵詞〕阿托伐他汀鈣；急性腦卒中；膠質(zhì)纖維酸性蛋白；腫瘤壞死因子-α；神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)

腦卒中的發(fā)病率、患病率和死亡率隨著年齡增高而增長，寒冷季節(jié)發(fā)病率明顯增高。早期治療對急性腦卒中尤為重要，直接關(guān)系著患者的預(yù)后。阿托伐他汀鈣是一種3-羥甲基 3-甲基戊二酞輔酶 A-還原酶抑制劑，其對高脂血癥的治療作用已得到廣泛認可〔1〕。臨床研究表明他汀類藥物能夠預(yù)防首次腦卒中，大劑量阿托伐他汀還可減少卒中再發(fā)〔2〕。本文通過觀察阿托伐他汀鈣對急性腦卒中患者血清膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)、腫瘤壞死因子(TNF)-α、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)含量及神經(jīng)功能的影響，探究阿托伐他汀鈣治療急性腦卒中的有效性及安全性。

1資料與方法

1.1臨床資料選擇2013年9月至2014年12月于我院神經(jīng)內(nèi)科以急性缺血性腦卒中為診斷收入院的患者86例，年齡45～75歲，其中合并血脂異常者15例，合并冠心病者21例，合并高血壓者25例，合并糖尿病者17例。采用隨機數(shù)字表法分為實驗組和對照組。實驗組43例，男27例，女16例，平均年齡(63.47±9.18)歲；對照組43例，男25例，女18例，平均年齡(62.78±8.93)歲。參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南 2010》〔3〕診斷標準：①所有研究對象均符合1995年全國第4屆腦血管學(xué)術(shù)會議通過的腦梗死的診斷標準，且頭CT示無顱內(nèi)出血；②發(fā)病在48 h之內(nèi)；③年齡45～75歲；④近1個月未使用過他汀類藥物；⑤患者自愿參與本實驗，并簽署知情同意書。排除標準：①不愿參與本實驗或不符合納入標準者；②經(jīng)頭CT或磁共振成像(MRI)等檢查排除其他疾病所致的繼發(fā)性缺血性腦卒中；③大面積腦梗死伴有嚴重的腦水腫；④伴有嚴重感染或心肺功能不全，或肝腎功能不全者；⑤伴有嚴重的精神疾病不能配合實驗者；⑥對阿托伐他汀鈣片過敏者。兩組患者的性別比例、年齡、合并疾病等方面均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2治療方法對照組：皮下注射胰島素注射液(四環(huán)藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H11020548)控制血糖，非他汀類降脂藥20 mg/d，一次口服降脂，依達拉奉注射液(河北醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程中心，國藥準字H20090353)清除自由基，調(diào)整血壓、活血化瘀、維持水電解質(zhì)平衡、防治感染等對癥處理。治療組降脂藥物則采用阿托伐他汀鈣片(立普妥，輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20051409)20～40 mg/d。兩組共連續(xù)治療14 d。兩組患者治療過程中均停用其他可能影響療效的特殊藥物等。

1.3觀察指標及檢測方法

1.3.1酶聯(lián)免疫法檢測血清中GFAP、TNF-α及NSE的濃度水平以血清中TNF-α濃度的測定為例，首先用人TNF-α抗體免疫實驗微孔板，再分次向微孔中加入TNF-α，與 HRP 標記的TNF-α抗體結(jié)合，形成抗體-抗原-酶標抗體復(fù)合物，最后加底物 TMB 顯色。顯色后，TMB 在 HRP 酶的催化下發(fā)生連續(xù)的顏色轉(zhuǎn)化，最后變?yōu)辄S色。由于顏色深淺與標本血清中的TNF-α濃度呈正比例關(guān)系，用全自動酶標儀測定標本的吸光度(OD 值)，最終通過繪制標準曲線可精確計算標品中的TNF-α含量。具體操作步驟參照試劑盒說明書進行。GFAP及NSE的測定方法同上。

1.3.2神經(jīng)功能評分由同一醫(yī)師分別對兩組急性腦梗死患者治療前及治療后3個月使用美國國衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分〔4〕和日常生活活動能力(ADL)進行評定。NIHSS量表包括15個項目，分數(shù)越高表示神經(jīng)功能缺損越重。ADL量表包括10項內(nèi)容，總分0～100分，0分表示完全依賴，分數(shù)越高表示ADL越高，100分表示ADL正常。

1.3.3療效評價基本治愈：病殘程度為0級，神經(jīng)功能缺損評分較治療前減少≥90%；顯著緩解：病殘程度為1～3級，神經(jīng)功能缺損評分減少較治療前減少46%～90%；有效：神經(jīng)功能缺損評分減少18%～45%；無效：神經(jīng)功能缺損評分減少≤17%左右；惡化：神經(jīng)功能缺損評分較治療前有所增加；死亡。總顯效率=基本治愈率+顯著緩解率+有效率。

1.3.4安全性評價本研究采用本院檢驗中心實驗室的全自動生化分析儀檢測所有研究對象治療前后的谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)濃度水平。記錄所有研究對象在治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)。若不良反應(yīng)較輕微，可予對癥處理并予留診觀察。若不良反應(yīng)較重，應(yīng)立即上報相關(guān)部門，并積極采取治療措施。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS19.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗。

2結(jié)果

2.1兩組治療前后GFAP、TNF-α及NSE水平比較治療前兩組血清GFAP、TNF-α及NSE水平無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，治療后均較治療前降低，且實驗組明顯低于對照組(均P<0.05)，見表1。

表1　兩組治療前后GFAP、TNF-α及NSE水平比較

與治療前比較：1)P<0.05；與對照組比較：2)P<0.05；下表同

2.2兩組治療前后神經(jīng)功能比較治療前兩組NIHSS及ADL評分無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。治療后，兩組NIHSS評分均較治療前降低，且實驗組明顯低于對照組(P<0.05)；兩組ADL評分較治療前升高，且實驗組明顯高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2　兩組治療前后神經(jīng)功能比較，分,n=43)

2.3兩組臨床療效比較對照組的總顯效率為79.07%，其中基本治愈9例(20.93%)，顯著緩解17例(39.53%)，有效8例(18.60%)，無效9例(20.93%)；實驗組的總顯效率為90.70%，其中基本治愈12例(27.91%)，顯著緩解21例(48.84%)，有效6例(13.95%)，無效4例(9.30%)，實驗組的總顯效率明顯高于對照組(P<0.05)。

2.4兩組治療前后安全性比較治療前兩組ALT、AST水平無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。治療后與治療前相比也無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；實驗組不良反應(yīng)發(fā)生率〔13.95%(6例)〕高于對照組〔6.98%(3例)〕(P<0.05)，但兩組患者不良反應(yīng)均較輕微，經(jīng)對癥治療后好轉(zhuǎn)。見表3。

表3　兩組治療前后安全性比較

3討論

研究顯示，高血脂、高血糖、高血壓是促進急性腦梗死發(fā)生的主要因素〔5〕，“三高”會加速人類動脈粥樣硬化的進程，隨著年齡增加，腦動脈主干及其分支發(fā)生動脈硬化，加之血液黏度較高，極易形成管腔狹窄或血栓形成而導(dǎo)致本病的發(fā)生。急性腦梗死多于熟睡或安靜狀態(tài)發(fā)病，且發(fā)病較為急驟，數(shù)小時或2 d內(nèi)即可達到高峰，因此對于本病患者應(yīng)及時、正確的給予治療。他汀類藥物是治療急性腦梗死的經(jīng)典藥物，在缺血性心血管病的治療中不可或缺。研究顯示，每天服用80 mg阿托伐他汀能顯著減少腦卒中的復(fù)發(fā)率達16%〔6〕。對于阿托伐他汀的藥理作用，臨床已經(jīng)進行了大量研究，其降脂作用已很明確，且大量數(shù)據(jù)支持阿托伐他汀具有較好的抗感染、穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)斑塊、調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能藥理作用。GFAP是腦內(nèi)星形膠質(zhì)細胞中間纖維的結(jié)構(gòu)蛋白組成成分。研究發(fā)現(xiàn)，急性腦卒中患者血清中GFAP濃度水平與病情嚴重程度相關(guān)〔7〕。此外，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，急性腦卒中患者血清中GFAP的濃度水平與腦卒中量表評分明顯相關(guān)，且與神經(jīng)功能評分呈相關(guān)性。TNF-α是一種是由淋巴細胞、單核巨噬細胞等分泌的免疫炎癥因子，其參與腦卒中及腦損傷的免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)及應(yīng)激反應(yīng)等。NSE 是主要存在于大腦神經(jīng)元細胞內(nèi)，并參與糖酵解的特異酶，其含量在正常體液中較少。急性缺血性腦卒中患者的神經(jīng)元變性壞死，釋放大量NSE，通過受損的血腦屏障進入血液，NSE在血清中含量顯著升高。研究表明，血清NSE濃度水平與患者病情嚴重程度呈正相關(guān)，了解血清中NSE水平有助于判斷病情及評估預(yù)后〔8〕。目前國內(nèi)已有大量臨床實驗表明他汀類藥物能夠降低總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇水平，同時能夠減輕炎癥反應(yīng)、抗血小板聚集、縮小動脈粥樣硬化斑塊、減輕血栓形成等多種作用。由此可見，阿托伐他汀鈣片在急性腦卒中患者的治療過程中具有明顯的保護作用。目前他汀類藥物在降低心血管事件發(fā)生率、改善患者預(yù)后及提高患者生活質(zhì)量的作用已得到普遍認可。本研究結(jié)果顯示，在基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用阿托伐他汀鈣片能夠改善急性腦卒中患者的神經(jīng)功能，提高患者的生活能力，且安全性較好。在以后研究中，我們將進一步進行分子水平的研究，以探究本實驗研究結(jié)果的分子機制。

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〔2015-08-10修回〕

(編輯李相軍/滕欣航)

〔中圖分類號〕R743

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)10-2392-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.10.036

第一作者：項薇(1981-)，女，在讀博士，主治醫(yī)師，主要從事缺血性腦卒中的研究。