宋　雪,史尊基

(1.河南省鶴壁市人民醫(yī)院總院區(qū)檢驗(yàn)科　458030;2.河南鶴壁煤業(yè)公司總醫(yī)院檢驗(yàn)科　458000)

·臨床研究·

糖尿病患者腎功能生物標(biāo)志物檢測和認(rèn)知損害之間的聯(lián)系

宋雪1,史尊基2

(1.河南省鶴壁市人民醫(yī)院總院區(qū)檢驗(yàn)科458030;2.河南鶴壁煤業(yè)公司總醫(yī)院檢驗(yàn)科458000)

摘要:目的觀察成人糖尿病患者腎功能檢測和認(rèn)知行為損害之間的聯(lián)系。方法估計腎小球?yàn)V過率(eGFR)[60 mL/(min·1.73 m2)，n= 1 984]、清蛋白與肌酐比值(ACR)≥30 μg/mg(n=1 059)、 胱抑素C水平大于1.0 mg/L(n=425)之間的關(guān)系。結(jié)果在校正邏輯回歸模型中，ACR≥30 μg/mg與最低三分位的性能有關(guān)，包括雷伊聽覺言語學(xué)習(xí)測試(RAVLT)(比值比1.30、95% CI 1.09～1.56、P=0.006),相當(dāng)于增齡3.56年；數(shù)字符號替換測試(DSST)(比值比1.47、95% CI 1.20～1.80、P=0.001)，相當(dāng)于增齡3.69年；胱抑素C>1.0 mg/L 與DSST(比值比1.81、95% CI 0.93～3.55、 P=0.08)和斯特魯普測試(比值比1.78、95% CI 0.97～3.23、 P=0.06)呈邊緣相關(guān)。eGFR 與認(rèn)知能力的任何檢測無關(guān)聯(lián)。結(jié)論糖尿病患者糖化血紅蛋白大于7.5%的人群是心血管病高風(fēng)險人群，經(jīng)ACR和胱抑素C檢測發(fā)現(xiàn)腎臟病變與降低認(rèn)知功能相關(guān)。

關(guān)鍵詞:糖尿??；腎功能；肌酐；胱抑素C；腎小球?yàn)V過率；認(rèn)知功能

非糖尿病人群腎功能下降和認(rèn)知能力下降之間的關(guān)系已經(jīng)公認(rèn)。研究表明，估計腎小球?yàn)V過率(eGFR)和認(rèn)知能力之間的關(guān)系存在梯度關(guān)聯(lián)[1-3]。清蛋白與肌酐比值(ACR)≥30 μg/mg亦與認(rèn)知損害有關(guān)[4]。蛋白酶抑制劑胱抑素C與腦β-淀粉樣蛋白共定位，能夠用于GFR的檢測，是近年發(fā)現(xiàn)與基礎(chǔ)認(rèn)知損害和認(rèn)知能力下降顯著相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)志物[5]。隨著年齡增長，eGFR 下降和清蛋白尿增加，特別是糖尿病人群eGFR 下降和清蛋白尿增加發(fā)生率很高。年齡大于或等于60歲，一般人群中約15%、糖尿病人群中約25%，其eGFR<60 mL/(min·1.73 m2);分別有15%和35%存在清蛋白尿[6]。糖尿病是慢性腎臟疾病(CKD)的重要原因，糖尿病亦是認(rèn)知能力損害的公認(rèn)危險因素。先前的研究報道顯示，糖化血紅蛋白(HbA1c)與認(rèn)知能力檢測之間存在顯著關(guān)聯(lián)[7]。鑒于糖尿病的患病率較高，老年人中CKD和認(rèn)知損害的發(fā)生率亦很高，更好地認(rèn)識腎功能下降和認(rèn)知損害在糖尿病人群中的關(guān)系具有重要的意義。本研究觀察糖尿病成人腎功能檢測和認(rèn)知行為損害之間的聯(lián)系，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料本研究納入1 984例確認(rèn)的糖尿病患者，HbA1c>7.5%，年齡超過55歲，性別不限。研究對象完成30 min的認(rèn)知測試。為保證研究對象在認(rèn)知測試時不出現(xiàn)代血糖，測試在餐后進(jìn)行，測試前檢測末梢血糖水平。如果檢測血糖低于3.3 mmol/L,給予小吃后15 min內(nèi)再次檢測，仍然低于3.3 mmol/L者改日測試。

1.2腎功能檢測血清肌酐濃度確定采用羅氏肌酐加酶試劑測試方法。血清胱抑素C測定采用西門子診斷試劑。尿清蛋白和尿肌酐檢測根據(jù)文獻(xiàn)[7-8]的方法。

1.3血糖狀態(tài)檢測由中心檢驗(yàn)室檢測受試對象的基礎(chǔ)生物化學(xué)特征。HbA1c 檢測采用自動高效液相譜法。

1.4認(rèn)知能力測試認(rèn)知能力測試包括：(1)數(shù)字符號替換測試(DSST)，計分范圍為0～133分,計分增加表示認(rèn)知能力越好。(2)簡易精神狀態(tài)檢查(MMSE)，計分范圍 0～30分,記分越高表示認(rèn)知能力越好。(3)雷伊聽覺言語學(xué)習(xí)測試(RAVLT)，最高計分15分，計分越高認(rèn)知能力越好。(4)斯特魯普測試(Stroop)，計分的計算為“干擾計分”，分值越高表示損害越嚴(yán)重。

1.5混雜變量和協(xié)同變量的檢測校正分析人口學(xué)因素與認(rèn)知功能和選擇腎功能測驗(yàn)之間的各種混雜因素,包括年齡、性別、民族、教育、先前的心血管事件、糖尿病診斷時間、HbA1c、腦卒中病史、高血脂、高血壓、酒消費(fèi)、抑郁等。

1.6統(tǒng)計學(xué)處理腎功能檢測作為二分類變量。研究對象eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)者分類為腎功能中度或重度減退，eGFR ≥60 mL/(min·1.73 m2)者分類為正?；蚰I功能輕度減退。ACR≥30 μg/mg 者確定為清蛋白尿。以胱抑素C 1.0 mg/L作為分界值將患者分為低至中或升高。確定人口學(xué)和臨床特征，4種認(rèn)知測試平均計分根據(jù)腎功能(高或低)分為兩大類。采用多元邏輯回歸分析估計3種腎臟標(biāo)志物檢測與最低三分位及4種認(rèn)知功能測試較高2個三分位值之間的獨(dú)立關(guān)系，控制下列變量：(1)年齡、性別、民族、教育(模型1)；(2)模型1變量加先前的心血管事件包括腦卒中(模型2)；(3)模型2變量加糖尿病病程和 HbA1c(模型3);(4)模型3加高血脂、高血壓、酒消費(fèi)、吸煙狀態(tài)、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、抑郁(模型4)。最后為了檢測腦卒中對腎損害和認(rèn)知功能之間關(guān)系的影響，添加腦卒中和腎損害相互作用進(jìn)入模型4。由于胱抑素C水平檢測僅有266例，這些患者進(jìn)行了腦核磁共振檢查，采用SPSS18.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1研究對象的特征見表1?；颊咂骄挲g為(62.5±3.5)歲，約半數(shù)為女性，62%達(dá)到中專教育水平，5%有腦卒中病史。平均 HbA1c為 8.3%，糖尿病平均病程為10.4年。較低 eGFR者年齡更大，胱抑素C水平更高。男性中較女性的低 eGFR和高ACR者更多。腎損害者中，糖尿病病程更長，腦卒中機(jī)會更高。eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)與Stroop能力較差相關(guān)，而與完整校正邏輯回歸模型中認(rèn)知測驗(yàn)的任何較差能力無關(guān)。

2.2ACR的邏輯回歸結(jié)果見表2。ACR≥30 μg/mg與4種認(rèn)知功能(MMSE、RAVLT、DSST和Stroop)測試較差表現(xiàn)相關(guān)，采用邏輯回歸分析，ACR與RAVLT的詞語記憶最低三分位值顯著相關(guān)(比值比1.29,95%CI1.08～1.56,P=0.006，模型3)，與DSST測試中執(zhí)行控制功能及處理速度能力差顯著相關(guān) (比值比1.48,95%CI1.21～1.82,P=0.001，模型3) ，ACR對RAVLT能力的影響相當(dāng)于增加年齡3.56歲，對DSST能力的影響相當(dāng)于增加年齡3.69歲。

2.3胱抑素C的邏輯回歸結(jié)果見表3。胱抑素C>1.0 mg/L 與DSST能力差危險增加 (比值比2.08,95%CI1.10～3.95,P=0.02，模型3)，與Stroop 測試的執(zhí)行控制功能相關(guān)(比值比1.78,95%CI1.00～3.17,P=0.05，模型3)。在模型4，胱抑素C<1.0 mg/L對DSST (比值比1.81,95%CI0.93～3.55,P=0.08) 和Stroop(比值比1.78,95%CI0.97～3.23,P=0.06)的影響屬于邊界性的。腦卒中伴或不伴腎損害的相互影響，在完整校正邏輯回歸模型中檢驗(yàn)認(rèn)知測試和ACR或胱抑素C水平無顯著關(guān)系。

表1研究對象基礎(chǔ)特征和腎功能檢測的關(guān)系(n=1 984)

項(xiàng)目[n(%)]男性(%)教育少于12年(%)吸煙(%)先前腦卒中(%)高血脂(%)eGFR<60mL/(min·1.73m2)(%)ACR>30μg/mg(%)胱抑素C≥1.0mg/L(%)eGFR[mL/(min·1.73m2)] ≥601360(68.5)54.513.312.14.963.7-27.69.2 <60624(31.5)40.510.59.47.370.9-37.371.0ACR(μg/mg) <301059(53.4)50.412.011.24.164.67.2-9.5 ≥30925(46.6)61.115.713.47.763.410.9-21.5胱抑素C(mg/L) <1.01559(78.6)53.911.412.33.068.11.925.3- ≥1.0425(21.4)50.08.823.94.463.232.447.1-

續(xù)表1研究對象基礎(chǔ)特征和腎功能檢測的關(guān)系

項(xiàng)目年齡(歲)BMI(kg/m2)收縮壓(mmHg)尿清蛋白(μg)HbA1c(%)病程(年)血清肌酐(μmol/L)eGFR[mL/(min·1.73m2)] ≥6062.2±5.733.0±5.3135.6±17.68.3±1.48.3±1.010.2±7.272.3±15.9 <6065.5±6.233.4±5.5135.3±19.617.7±6.68.2±1.112.4±8.4113.1±16.1ACR(μg/mg) <3062.3±5.832.8±5.3133.1±16.81.3±1.08.2±1.09.7±7.173.1±18.3 ≥3063.0±5.933.3±5.4141.5±18.829.2±8.68.5±1.111.7±7.881.3±21.2胱抑素C(mg/L) <1.062.0±5.532.6±5.1135.5±17.45.8±2.78.2±1.09.8±7.375.1±15.9 ≥1.065.3±6.933.5±5.3134.0±22.527.7±6.78.0±0.910.9±6.998.1±17.6

續(xù)表1研究對象基礎(chǔ)特征和腎功能檢測的關(guān)系

項(xiàng)目MMSE(分)RAVLT(分)DSST(分)Stroop(分)抑郁PHQ9(分)eGFR[mL/(min·1.73m2)] ≥6027.4±2.57.2±3.252.7±15.931.7±16.45.3±4.8 <6027.4±2.57.4±3.451.7±15.234.0±17.15.2±4.6ACR(μg/mg) <3027.5±2.57.4±3.253.9±15.731.4±16.05.3±4.7 ≥3027.2±2.56.7±3.349.2±15.833.6±18.25.4±5.0胱抑素C(mg/L) <1.027.6±2.57.3±3.253.8±16.831.0±16.85.0±4.7 ≥1.027.6±2.26.7±2.649.3±15.232.8±14.95.6±4.5

表2ACR>30 μg/mg和RAVLT及DSST認(rèn)知測試

性能最低三分位值之間的關(guān)系(ORs)

模型RAVLTPDSSTP未校正1.57(1.32～1.86)<0.0011.77(1.50～2.09)<0.001模型11.33(1.11～1.60)0.0021.64(1.35～1.99)<0.001模型21.31(1.10～1.57)0.0031.60(1.31～1.95)0.001模型31.29(1.08～1.56)0.0061.48(1.21～1.82)0.001模型41.30(1.09～1.560.0061.47(1.20～1.80)0.001

表3胱抑素C >1.0 mg/L和DSST及 Stroop 認(rèn)知測

試性能最低三分位值之間的關(guān)系(ORs)

模型DSSTPStroopP未校正1.70(1.02～2.86)0.042.11(1.25～3.55)0.005模型12.13(1.14～4.00)0.021.82(1.03～3.21)0.02模型22.03(1.08～3.81)0.031.73(0.98～3.07)0.06模型32.08(1.10～3.95)0.021.78(1.00～3.17)0.05模型41.81(0.93～3.55)0.081.78(0.97～3.23)0.06

3討論

2型糖尿病患者具有心血管事件的高風(fēng)險，研究發(fā)現(xiàn)清蛋白尿和升高的胱抑素C水平與處理速度測試中較差能力強(qiáng)相關(guān)。清蛋白尿亦與語言記憶測試中的低分值強(qiáng)相關(guān)。升高的胱抑素C水平與不包括高血脂、高血壓、酒消費(fèi)、吸煙狀態(tài)、BMI或抑郁的校正模型執(zhí)行控制能力測試的較差水平相關(guān)。eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)與認(rèn)知能力測試均無關(guān)，可能與由于受試對象所占比例(8.3%)較小有關(guān)，僅17例(總數(shù)的1.2%)eGFR<45 mL/(min·1.73 m2),此水平對認(rèn)知損害最終已經(jīng)得到證明[3]。

有研究報道顯示，205例澳大利亞的糖尿病患者基礎(chǔ)ACR和認(rèn)知能力減退1.6年之間相關(guān)[6]。另一研究對年齡為70～85歲糖耐量受損者基礎(chǔ)24 h尿清蛋白排泄率與MMSE測試及執(zhí)行控制能力測試中認(rèn)知能力減退1年存在關(guān)聯(lián)。非糖尿病人群中，清蛋白尿與癡呆發(fā)生率有關(guān)。研究顯示，清蛋白尿與增加癡呆風(fēng)險有關(guān)(比值比 1.58,95%CI1.09～2.30,P=0.02)[4]。對年齡為60歲以上的2 049例受試對象檢測清蛋白尿與DSSA能力的差呈反相關(guān)。

清蛋白尿是血管內(nèi)皮細(xì)胞病理學(xué)的一種檢測手段，其與降低的RVALT和受損的處理速度及執(zhí)行控制功能DSST相關(guān)聯(lián)。這些認(rèn)知領(lǐng)域受到阿爾茨海默病(Alzheimer)和血管性認(rèn)知受損二者的影響，而減退的處理速度和執(zhí)行控制功能更多地與血管性癡呆相關(guān)，特別是白質(zhì)病變。在腦成像檢查中，清蛋白尿與腦萎縮、白質(zhì)病變有關(guān)，也與腔隙性腦梗死有關(guān)，強(qiáng)調(diào)其與微血管病變的聯(lián)系。另外，清蛋白尿與炎癥標(biāo)志物水平升高相關(guān)。炎性反應(yīng)在Alzheimer病和血管性認(rèn)知損害的病理生理過程中起重要作用。

清蛋白尿的影響相當(dāng)于RAVLT增齡3.56年、DSST能力增齡3.69年。每年10%～15%的輕微認(rèn)知損害的患者進(jìn)展為癡呆，因此3年的認(rèn)知增齡可能大大加速由生活自理到需要監(jiān)督照顧的時間。升高的胱抑素C水平與DSST和Stroop測試較差能力相關(guān)。胱抑素C是所有細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白激酶抑制劑。作為腎功能的一種檢測標(biāo)志物，胱抑素C不太依賴肌肉質(zhì)量，這是與肌酐不同的，是老年人腎功能的一種更加可以依賴的測驗(yàn)。雖然胱抑素C是腎功能的檢測，其是否與認(rèn)知損害相關(guān)尚不清楚，是由于腎功能減退本身或者其他機(jī)制？例如胱抑素C與人腦內(nèi)的淀粉樣蛋白共位，特別是在受Alzheimer病影響最早的區(qū)域，胱抑素C基因的多態(tài)性亦與 Alzheimer 病危險相關(guān)[8]。

流行病學(xué)研究中，更高的胱抑素C水平與MMSE受損和DSST能力受損相關(guān)[5]。在腦核磁成像檢查中，升高的胱抑素C水平與腔隙性腦梗死和白質(zhì)病變增加25%～40%的概率相關(guān)。根據(jù)本研究所見，一個可能的假設(shè)是通過微血管病過程共享對腦和腎的損傷的平等軌跡[3]。腦內(nèi)受損的細(xì)胞內(nèi)皮功能表現(xiàn)為血-腦屏障的缺陷和增加淀粉樣蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)和形成，易于形成腔隙性梗死和白質(zhì)變化。受損害的內(nèi)皮功能導(dǎo)致清蛋白尿，其反過來又引起腎小管的炎癥、繼發(fā)性腎纖維化，進(jìn)展為CKD。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)，腎臟的生物學(xué)標(biāo)志物清蛋白尿和胱抑素C與受損的語言記憶和糖尿病患者的執(zhí)行控制能力受損相關(guān)。近期研究表明，這些認(rèn)知領(lǐng)域內(nèi)損害預(yù)示認(rèn)知能力進(jìn)一步下降，應(yīng)用這些腎臟的生物學(xué)標(biāo)志物篩查糖尿病患者的認(rèn)知下降，可能對啟用適當(dāng)時機(jī)的保護(hù)性干預(yù)有益。

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DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2016.11.034

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1673-4130(2016)11-1532-04

(收稿日期：2016-01-07修回日期：2016-03-12)