劉　艷

719000 陜西省榆林市第一人民醫(yī)院

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雷帕霉素聯(lián)合培美曲塞治療NSCLC的臨床療效

劉艷

719000 陜西省榆林市第一人民醫(yī)院

【摘要】目的觀察雷帕霉素聯(lián)合培美曲塞治療NSCLC的臨床療效。方法將108例NSCLC患者隨機(jī)分成2組，一組單獨(dú)使用培美曲塞進(jìn)行治療，另一組采用雷帕霉素和培美曲塞聯(lián)合治療，雷帕霉素劑量為50 mg/天。分別觀察2組患者療效、治療總有效率、疾病控制率、生活質(zhì)量改變情況以及在治療過程中的不良反應(yīng)。結(jié)果隨機(jī)分成2組的患者基本資料和病情無顯著差異，具有可比性。較單獨(dú)使用培美曲塞治療組而言，聯(lián)合用藥組的患者能夠獲得更高的治療總有效率(38.89%)和疾病控制率(83.33%)，且2組差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。雷帕霉素聯(lián)合培美曲塞對NSCLC患者的生活質(zhì)量改善情況也較單獨(dú)使用培美曲塞組顯著(P<0.05)。雖然在治療過程中，2組患者都有如胃腸不適、乏力、脫發(fā)等不良反應(yīng)發(fā)生，但不良反應(yīng)均較輕微，可以獲得較好的控制，且聯(lián)合用藥組在各類不良反應(yīng)表現(xiàn)上，都具有較低的發(fā)生率。結(jié)論培美曲塞聯(lián)合雷帕霉素治療晚期NSCLC，具有更好的療效和更高的安全性。

【關(guān)鍵詞】雷帕霉素；培美曲塞；非小細(xì)胞肺癌；臨床療效

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:766～768)

肺癌是目前全世界發(fā)病率和死亡率最高的癌癥之一，其5年生存率僅為10%～15%[1]。肺癌患者中有80%～85%為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)，大約54%新診斷的NSCLS患者已經(jīng)到了晚期。選取在我院治療的晚期NSCLC患者108例，對單獨(dú)使用培美曲塞、培美曲塞聯(lián)合雷帕霉素使用下的臨床療效和不良反應(yīng)進(jìn)行對比研究。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2013年1月-2014年1月腫瘤內(nèi)科收治的晚期NSCLC患者108例，男性68例，女性40例，年齡33～76歲，平均53.9歲。入選標(biāo)準(zhǔn):①按肺癌國際TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，確診的無手術(shù)指征的ⅢB期或Ⅳ期NSCLC患者;②按照Karnofsky 功能狀態(tài)評分(KPS評分)標(biāo)準(zhǔn)得分≥70分并且預(yù)計生存>3個月;③至少有1個可測量病灶;④治療前血常規(guī)、心、肝、腎功能基本正常，無其他嚴(yán)重疾病或合并癥;無化療禁忌證；⑤自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：化療聯(lián)合放療患者。

1.2治療方案

108名患者隨機(jī)分為2組，一組患者單獨(dú)使用培美曲塞治療(單獨(dú)用藥組)；另一組患者同時使用培美曲塞和雷帕霉素治療(聯(lián)合用藥組)。單獨(dú)用藥組：培美曲塞首次給藥前7天肌注維生素B12 1 000 μg/次，每9 周重復(fù)1次;培美曲塞首次給藥前7 天開始口服葉酸，400 μg/d，持續(xù)至培美曲塞末次使用后3周;化療前給予5-HT3受體拮抗劑預(yù)防性止吐治療，出現(xiàn)2級以上骨髓抑制給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子治療。1～2 個周期評價療效，評價為有效或穩(wěn)定者繼續(xù)使用4～6個周期。聯(lián)合用藥組：在單獨(dú)用藥組的基礎(chǔ)上，每日增加服用雷帕霉素口服制劑1次，劑量為50 mg。

1.3療效評價

療效評價按照WHO抗腫瘤藥物客觀療效標(biāo)準(zhǔn),分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(NC)、惡化(PD)；治療總有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%;疾病控制率=(CR+PR+NC)/總例數(shù)×100%。生活質(zhì)量按Karnofsky評分(KPS評分)評定:①改善：治療后KPS 評分較治療前增加10分以上;②減退：治療后KPS評分較治療前減少10分以上;③穩(wěn)定：增加或減少小于10分者。

1.4不良反應(yīng)監(jiān)測

不良反應(yīng)包括血細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、腎功能損害、靜脈炎、神經(jīng)毒性、乏力、納差、脫發(fā)及發(fā)熱,按照WHO抗腫瘤藥物的毒性分級標(biāo)準(zhǔn),分為0～Ⅳ 5個等級。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法

運(yùn)用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 19.0進(jìn)行分析處理，生存分析采用Kaplan-Meier 法，計數(shù)資料采用χ2檢驗。

2結(jié)果

2.1單獨(dú)用藥組和聯(lián)合用藥組的患者臨床資料分析

隨機(jī)分成2組的NSCLC患者，其臨床資料如表1所示，2組患者在年齡、性別、病情等方面，均無統(tǒng)計學(xué)意義上的差異，具有可比性。

表1　單獨(dú)用藥組和聯(lián)合用藥組的患者臨床資料分析/例

2.2單獨(dú)用藥組和聯(lián)合用藥組患者的療效比較

按照治療方案實施6個周期后，單獨(dú)用藥組和聯(lián)合用藥組的療效比較如表2所示。聯(lián)合用藥組治療總有效率和疾病控制率，均顯著高于單獨(dú)使用培美曲塞組，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。通過比較2組患者治療前后的KPS評分，可以看到有37.04%(20/54)的聯(lián)合用藥組患者的生活質(zhì)量得到改善，而單獨(dú)用藥患者中，只有約12.96%(7/54)得到改善，卻又超過46.30%(25/54)的患者生活質(zhì)量呈惡化。在生活質(zhì)量的改善和惡化方面，單獨(dú)用藥組和聯(lián)合用藥組之間的差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2　單獨(dú)用藥組和聯(lián)合用藥組的療效比較

2.32組患者的主要不良反應(yīng)比較

在治療過程中，單獨(dú)用藥組和聯(lián)合用藥組均有多數(shù)患者發(fā)生胃腸道不適、乏力、脫發(fā)和發(fā)熱的不良反應(yīng)，但這些不良反應(yīng)較輕，大多數(shù)為Ⅰ～Ⅱ度，僅有少數(shù)為Ⅲ度以上。在針對性地采取措施后，不良反應(yīng)均能得到較好地緩解和控制。聯(lián)合用藥組發(fā)生靜脈炎的例數(shù)顯著低于單獨(dú)用藥組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),發(fā)生其他不良反應(yīng)的例數(shù)也低于單獨(dú)用藥組，但差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。

表3　單獨(dú)用藥組和聯(lián)合用藥組患者的主要不良反應(yīng)比較/例

3討論

據(jù)統(tǒng)計，一半以上的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者在發(fā)現(xiàn)時就被診斷為Ⅲ期及以后，已無法通過手術(shù)根治，在治療上主要依賴于以化療為主的綜合治療。相比于已經(jīng)進(jìn)入平臺期的第3代紫杉醇、多西他賽、吉西他濱等晚期NSCLC一線治療藥物[2]，培美曲塞(Pemetrexed)顯示出相當(dāng)?shù)闹形簧嫫?8～11個月)和1年生存率(33%～35%)，并且具有較小的細(xì)胞毒性。培美曲塞是一種多靶點的葉酸拮抗劑，通過干擾細(xì)胞復(fù)制過程中葉酸代謝途徑而發(fā)揮抗腫瘤作用，主要作用機(jī)制是抑制胸苷酸合成酶(thymidylate synthase，TS)、二氫葉酸還原酶(DHFR) 和甘氨酸核糖核苷甲?；D(zhuǎn)移酶(GARFT)，從而阻斷嘧啶和嘌呤的合成，使腫瘤細(xì)胞的分裂在S期停止而無法繼續(xù)增殖[3]。雷帕霉素(Rapamycin)是1種大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素，能特異性靶向抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)。mTOR 為一種由脯氨酸調(diào)控的絲氨酸-蘇氨酸激酶,也被稱為RAPA-FKBP12 靶1(RAFT-1),是基因轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)翻譯、核糖體生物合成和細(xì)胞凋亡等多項細(xì)胞功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。已有報道表明，肺癌與mTOR信號通路調(diào)節(jié)異常密切相關(guān)[4]，雷帕霉素也被報道，對肺癌細(xì)胞株(HLAMP、A549和PAa)具有良好的抑制效果[5]。另外，Kawabata等[6]同時從細(xì)胞層面和動物模型層面上證實，雷帕霉素能夠增強(qiáng)培美曲塞對NSCLC的抑制作用，并且抑制培美曲塞誘導(dǎo)的TS表達(dá)。TS是培美曲塞治療作用機(jī)制中的主要靶點，研究顯示NSCLC患者肺組織中TS mRNA 表達(dá)水平比正常肺組織的高[7]，有臨床前研究表明，TS表達(dá)與培美曲塞的敏感性相關(guān)，即TS表達(dá)越高，培美曲塞的敏感性越低[8]。因此，雷帕霉素很可能是通過抑制TS的表達(dá)從而增加培美曲塞敏感性。但兩者在臨床上聯(lián)合使用的療效還未見報道。

本文通過比較發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素與培美曲塞聯(lián)合使用，能夠顯著提升單獨(dú)使用培美曲塞進(jìn)行治療的療效，聯(lián)合用藥組的患者能夠獲得更高的治療總有效率(38.89%)和疾病控制率(83.33%)，且2組差異均具有顯著性(P<0.05)。雷帕霉素聯(lián)合培美曲塞對NSCLC患者的生活質(zhì)量改善情況也較單獨(dú)使用培美曲塞組顯著(P<0.05)。在治療過程中，雖然2組患者都有如胃腸不適、乏力、脫發(fā)等不良反應(yīng)發(fā)生，但可以看出較單獨(dú)使用培美曲塞，聯(lián)合用藥組在各類不良反應(yīng)表現(xiàn)上，都具有較低的發(fā)生例數(shù)。

綜上所述，對于NSCLC的治療，雖已有不少有培美曲塞參與的一線治療方案，如培美曲塞與順鉑聯(lián)合治療、培美曲塞聯(lián)合EGFR-TKI治療等，但培美曲塞聯(lián)合雷帕霉素治療晚期NSCLC，因其具有更好的療效和更高的安全性，以及對患者生存質(zhì)量的顯著改善效果，建議作為晚期NSCLC的常規(guī)一線治療方案之一在臨床上應(yīng)用。

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(編輯：甘艷)

Clinical Efficacy of Rapamycin Combined with Pemetrexed for Non-small Cell Lung Cancer

LIUYan.

YulinFirstPeople’sHospital,Yulin,719000

【Abstract】ObjectiveTo observe the clinical efficacy of rapamycin combined with pemetrexed for non-small cell lung cancer (NSCLC).MethodsBetween January 2013 to January 2014,108 NSCLC patients were divided into 2 groups.Group Ⅰ were treated with pemetrexed chemotherapy solely,and group Ⅱ were treated with rapamycin combined with pemetrexed chemotherapy.The efficacy and adverse effects were observed.ResultsThe patients in group Ⅰ exhibited higher total effective treatment rate (38.89%) and significantly higher disease control rate (83.33%) than those of group Ⅱ(P<0.05).The occurrence of adverse effects during the treatment in group Ⅱ was lower than that of group Ⅰ.ConclusionRapamycin combined with pemetrexed chemotherapy is effective and safe.

【Key words】Rapamycin;Pemetrexed;NSCLC;Clinical efficacy

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.05.021

中圖分類號：R734.2

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1001-5930(2016)05-0766-03

(收稿日期2015-07-21修回日期 2015-12-15)