鄭梅　李立卓　姜志安　魏衛(wèi)國　馮燕光

050011　河北省石家莊市第一醫(yī)院心內(nèi)三科(鄭梅、魏衛(wèi)國、馮燕光)；河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院心內(nèi)科(李立卓)；河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院心內(nèi)科(姜志安)

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·論著·

尼可地爾對冠心病Warm-up現(xiàn)象的干預(yù)作用

鄭梅李立卓姜志安魏衛(wèi)國馮燕光

050011河北省石家莊市第一醫(yī)院心內(nèi)三科(鄭梅、魏衛(wèi)國、馮燕光)；河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院心內(nèi)科(李立卓)；河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院心內(nèi)科(姜志安)

【摘要】目的觀察尼可地爾對冠心病心絞痛患者發(fā)生Warm-up現(xiàn)象的影響。方法選擇運動試驗陽性和經(jīng)冠脈造影證實至少單支冠脈狹窄程度為70%～90%的慢性穩(wěn)定型心絞痛患者作為研究對象，共50例入選。根據(jù)干預(yù)藥物不同分為對照組(常規(guī)治療)和治療組(常規(guī)治療+尼可地爾)，每組25例。分別進行間隔15 min連續(xù)2次踏車運動實驗(EX1，EX2)，觀察運動時間(ED，s)、出現(xiàn)ST段壓低0.1 mV時間(T-STD，s)、ST段壓低的最大值(STDmax，mm)以及缺血閾值(ST段壓低0.1 mV時心率血壓乘積即RPP值,beats·min-1·mm Hg·102)等指標的組內(nèi)及組間變化。結(jié)果2組患者分別于前后2次運動(EX1與EX2)比較，EX2各指標較EX1均有明顯改善(P<0.05)；且治療組在缺血閾值、T-STD、STDmax方面改善度均明顯優(yōu)于對照組(P<0.01)。結(jié)論尼可地爾可有效促進冠心病Warm-up現(xiàn)象的發(fā)生，進而增強缺血心肌的自我保護作用。

【關(guān)鍵詞】冠脈動脈性疾?。籛arm-up現(xiàn)象；尼可地爾；運動試驗

Warm-up現(xiàn)象[1-3]是指發(fā)生于缺血性心臟病患者，由初次運動可引發(fā)心絞痛癥狀發(fā)作，但在休息之后的再次同等強度運動中,心絞痛的癥狀反而有所減輕或消失的現(xiàn)象。這是一種心肌內(nèi)源性自我保護方式，區(qū)別于缺血預(yù)適應(yīng)，目前國內(nèi)罕見相關(guān)報道。尼可地爾是冠心病治療領(lǐng)域新藥，也是首個具有類硝酸脂作用并應(yīng)用于臨床的鉀通道開放劑,可同時減輕心臟前后負荷，具有雙重藥理機制。先前研究證實，鉀通道阻滯劑可減弱或阻斷Warm-up現(xiàn)象的發(fā)生，并削弱或取消缺血心臟的自我保護作用[4-6]。本研究旨在進一步觀察長期應(yīng)用鉀通道開放劑尼可地爾對冠心病Warm-up現(xiàn)象發(fā)生的影響，探討其可能機制，進而拓寬尼可地爾的科學研究前景與臨床應(yīng)用價值。

1資料與方法

1.1一般資料入選對象共50例，均為2014年1月至2015年9月入住石家莊市第一醫(yī)院心內(nèi)科，運動試驗陽性(即ST段水平型或下斜型壓低≥0.1 mV,持續(xù)2 min以上)，經(jīng)冠脈造影證實至少單支冠脈狹窄程度為70%～90%(左主干病變除外)，靜息心電圖正常，肝腎功能正常的慢性穩(wěn)定型心絞痛患者。根據(jù)干預(yù)藥物不同將患者隨機分為對照組(常規(guī)治療)和治療組(常規(guī)治療+尼可地爾 5 mg,3/d)，每組25例。其中常規(guī)治療包括低分子肝素、阿司匹林、氯吡格雷片、琥珀酸美托洛爾、阿托伐他汀，且所有患者服藥劑型、劑量及服藥時間基本統(tǒng)一，治療組患者服藥周期在6個月以上。剔除標準：所有左心室肥厚、原發(fā)性心肌病、心瓣膜病、二尖瓣脫垂、進展性傳導(dǎo)異常、急性心肌炎、心包炎，服用過洋地黃類藥物等一系列可以影響ST-T結(jié)果判定以及Q波心肌梗死史者除外，近期有急性心肌梗死發(fā)作、未控制的嚴重心力衰竭(左心室EF≤45%)、高血壓(休息時BP≥180/120 mm Hg)、心律失常，下肢栓塞等不適合進行運動負荷試驗的患者均排除在外。如合并糖尿病同時口服磺脲類降糖藥(鉀通道阻斷劑)影響Warm-up現(xiàn)象發(fā)生者亦需排除在外。本研究經(jīng)石家莊市第一醫(yī)院倫理委員會通過，符合倫理學標準，并已取得受試者知情同意。

1.2方法

1.2.1儀器型號與藥品:①運動實驗:采用MGY-TM03運動平板機(ELECTRCAL TRL ADMILL，美國DM software公司合作生產(chǎn))連接ECGLAB-S-B藍牙式心電運動負荷檢測系統(tǒng)(北京美高儀軟件技術(shù)有限公司生產(chǎn))進行自動聯(lián)機分析；②冠狀動脈造影:采用PHILIPS FD2.0數(shù)字減影血管造影(DSA)機；③藥品：尼可地爾，5 mg/片，由日本Tohoku Nipro Pharmaceutical Corporation生產(chǎn)。

1.2.2運動方案:所有入選患者分別進行連續(xù)2次運動踏車試驗(EX1，EX2)，每次踏車運動開始的功率為50 W，接下來運動負荷的增加量為25 W/min。運動時間間隔為15 min以恢復(fù)靜息條件下ECG的各項指標。中間休息時要求患者留在平板機上，半臥位休息。所有入選者運動前均需停用除阿司匹林、氯吡格雷及他汀外抗心絞痛藥物24 h以上(或所用藥物至少3個半衰期)，運動前24 h未有心絞痛發(fā)作,并限制其劇烈運動、咖啡、飲酒、濃茶等，治療組需在運動當日服藥后2～3 h進入運動狀態(tài)。

1.2.3監(jiān)測指標:①缺血閾值(ST段壓低0.1 mV時的收縮期心率血壓乘積即RPP值，beats·min-1·mm Hg·102);②由運動開始到出現(xiàn)ST段壓低0.1 mV的時間(T-STD，s),即缺血性ST段壓低出現(xiàn)的時間;③極量運動時的ST段壓低的最大值(STDmax，mm);④總運動時間(ED，s)。監(jiān)測指標的比較以V4或V5導(dǎo)聯(lián)為主[2,7]。

1.2.4運動試驗終止標準:①體力耗竭;②嚴重的胸痛;③達到年齡相關(guān)最大心率;④缺血性ST段下移>0.3 mV或缺血性ST段抬高≥0.1 mV;⑤發(fā)生嚴重心律失常(如室速、室顫、R on T室性早搏等);⑥收縮壓不升高甚至降低,如下降>20 mm Hg或低血壓引起全身反應(yīng)者;⑦血壓過高如收縮壓>220 mm Hg，舒張壓>120 mm Hg;⑧出現(xiàn)嚴重的呼吸困難及外周循環(huán)障礙癥狀如頭暈、蒼白等;⑨患者要求停止運動。

2結(jié)果

2.12組基線特征及用藥情況比較2組患者年齡、性別比、體重指數(shù)、冠脈危險因子、冠脈病變情況、相關(guān)臨床特征及常規(guī)治療藥物方面均具有可比性，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1　2組基線特征及用藥情況比較　±s

2.22組2次運動(EX1、EX2)中各項指標比較結(jié)果。

2.2.1基線運動比較：2組患者在基線運動時心率、血壓(SBP)及心率血壓乘積RPP值方面組內(nèi)及組間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

2.2.2組內(nèi)比較：EX2與EX1比較，對照組在缺血閾值、T-STD、STDmax及ED方面改善度差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05或<0.01)，治療組在缺血閾值、T-STD、STDmax及ED方面亦有不同程度的明顯改善(P<0.01)。見表2。

2.2.3組間比較：治療組在缺血閾值、T-STD、STDmax方面均明顯優(yōu)于對照組(P<0.01)；而在ED方面2組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2　2組2次運動試驗中各項指標結(jié)果比較　±s

注：與EX1比較，*P<0.05,#P<0.01；與對照組比較，△P<0.05,☆P<0.01;1 mm Hg=0.133 kPa

3討論

理論上，對于一般心絞痛患者需一定程度上限制其活動來降低心肌耗氧并預(yù)防心絞痛發(fā)作，但對部分穩(wěn)定型心絞痛患者而言，適當運動卻可以自我熱身，增強心肌自身再次抵御缺血的能力，即冠心病Warm-up現(xiàn)象。其最早是在18世紀，由英國的William Heberden 醫(yī)生首次提出[8]。因其最初是在冠心病慢性穩(wěn)定型心絞痛患者身上發(fā)現(xiàn)，故被稱為Warm-up心絞痛；因其發(fā)生與間隔一定時間的反復(fù)運動有關(guān)，亦被稱為“First effort”心絞痛與“First hole”心絞痛[1,9,10]。事實上，Warm-up現(xiàn)象可歸結(jié)為一種可由運動誘發(fā)，具有一定時間依賴性的心肌內(nèi)源性自我保護方式，但與“缺血預(yù)適應(yīng)”類似而不相等同[1,2 ,11,12]。這種通過先前的負荷運動使心肌在預(yù)先缺血中“熱身”，進而提高心肌后續(xù)耐受缺血的能力，并對缺血心臟施以保護，也稱其為Warm-up效應(yīng)。Warm-up現(xiàn)象的臨床意義在于可提高心肌的缺血耐受性，可延緩心絞痛再發(fā)作，可對抗收縮期室壁運動異常，可減弱胸痛程度，并減輕心電圖上相應(yīng)缺血性表現(xiàn)[10,11]。

本研究發(fā)現(xiàn)對照組EX2與EX1相比，缺血閾值提高(P<0.05)，T-STD后延(P<0.01)，STDmax減輕(P<0.05)，ED延長(P<0.05)，上述各指標的改善度分別為7%、5.5%、4%、5.1%。即缺血發(fā)作時的閾值提高，時間后延，程度減輕，且運動能力提高。說明對照組入選者已在運動過程中呈現(xiàn)了明顯的Warm-up效應(yīng)，并對自身缺血心肌給予及時而有效的保護。因此，對于慢性穩(wěn)定型心絞痛患者而言，適當?shù)姆磸?fù)運動可以作為誘發(fā)Warm-up現(xiàn)象的途徑以及增強心肌自我保護的方式而加以臨床推廣。

目前，Warm-up現(xiàn)象作為反復(fù)運動后心肌缺血減弱的一種信號而引發(fā)眾多學者的研究興趣，并通過各種可能的方式來模擬或干預(yù)這種現(xiàn)象以期闡明其作用機制。本研究還發(fā)現(xiàn)，治療組各指標兩次運動相比缺血閾值提高了16.5%(P<0.01)，T-STD后延了26.7%(P<0.01)，STDmax減輕了20%(P<0.01)，ED延長了9%(P<0.01)。且就改善度而言，治療組在缺血閾值提高、T-STD后延，STDmax減輕方面均明顯優(yōu)于對照組(P<0.01)。說明長期口服鉀通道開放劑尼可地爾可以誘發(fā)更為明顯的Warm-up效應(yīng)，即尼可地爾可以促進Warm-up現(xiàn)象的發(fā)生，并可進一步增強這種心肌缺血時的自我保護作用。這與Lindhardt[6]及Edwards[13]研究結(jié)果基本一致。

尼可地爾作為心絞痛治療領(lǐng)域新藥，具有雙重藥物角色。尼可地爾是一類煙酰胺衍生物，又名煙浪丁，是由N-2(2-羥乙基)煙酰胺和有機硝酸酯的部分結(jié)構(gòu)連接而成。其藥理作用表現(xiàn)為：可激活細胞內(nèi)鳥苷酸環(huán)化酶，提升環(huán)鳥苷酸細胞水平，降低胞漿鈣濃度，進而松弛血管平滑肌、舒張血管；同時可開放鉀通道，增加細胞內(nèi)鉀離子外流，使得細胞膜超級化，縮短動作電位時程，阻滯鈣內(nèi)流并稀釋其濃度，從而舒張血管，解除痙攣，改善循環(huán)[14]。因此，尼可地爾具有抗心肌缺血獨特而又雙重的藥理機制。其在臨床應(yīng)用上，一方面可發(fā)揮類硝酸酯作用，可有效擴張靜脈及大冠脈，舒張容量血管，減少心臟前負荷。另一方面可作為鉀通道開放劑，開放血管平滑肌上的鉀通道并持續(xù)擴張冠狀動脈，有效擴張微小冠脈，增加冠脈血流，降低心臟后負荷；開放心肌線粒體膜上的鉀通道可拮抗ADP誘導(dǎo)的血小板聚集，減少心肌炎性反應(yīng)及缺血時的心肌損傷[15]。此外，尼可地爾還可有效改善血管內(nèi)皮細胞功能，穩(wěn)定冠狀動脈斑塊，誘導(dǎo)側(cè)支血流，改善心肌重塑，延緩心肌細胞凋亡等[16]。故本研究結(jié)果即Warm-up效應(yīng)因尼可地爾的應(yīng)用而被有效增強，其潛在機制可能與冠脈舒張、微循環(huán)改善以及鉀通道開放有關(guān)。

本研究提示尼可地爾可有效促進Warm-up現(xiàn)象的發(fā)生，并增強心肌缺血時的自我保護作用；Warm-up現(xiàn)象的發(fā)生機制可能與冠脈舒張、微循環(huán)改善及鉀通道開放等綜合作用相關(guān)；尼可地爾因其獨特的促進心肌保護作用而具有更廣泛的臨床應(yīng)用及科研前景。

本研究的局限性是作為臨床研究，限于倫理道德因素，未能直接證實Warm-up現(xiàn)象的發(fā)生機制；同時樣本量偏小，尚需進一步相關(guān)研究深入探討與闡明。

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doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.11.015

通訊作者:李立卓，050031石家莊市，河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院；

【中圖分類號】R 541.4

【文獻標識碼】A

【文章編號】1002-7386(2016)11-1652-03

(收稿日期：2015-10-17)

項目來源：石家莊市科學技術(shù)研究與發(fā)展指導(dǎo)計劃項目(編號：141462993)

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