王 磊，陳韻岱，田 峰

2016年中國(guó)心血管報(bào)告指出，隨著我國(guó)人民生活水平的提高，中國(guó)心血管病的發(fā)病率逐年增高，病人總數(shù)約2.9億人，其中冠心病病人近1 100萬(wàn)人，心力衰竭病人約450萬(wàn)人，且農(nóng)村心血管病死亡率超過(guò)并持續(xù)高于城市[1]。近年來(lái)，我國(guó)急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)的入院率明顯升高，但住院期間病死率并未降低，及時(shí)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)開(kāi)通罪犯血管是改善預(yù)后、降低死亡率的重要手段[2]，但術(shù)后仍有部分病人存在微循環(huán)障礙、心肌重構(gòu)而導(dǎo)致惡性心律失常、心力衰竭甚至死亡，臨床預(yù)后較差。藥物治療是改善心肌微循環(huán)、抑制心肌重構(gòu)的重要手段[3-4]，目前尼可地爾作為臨床治療冠心病的新藥，是有類似硝酸酯作用的鉀離子通道開(kāi)放劑[5]，可以擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、增加冠狀動(dòng)脈血流量，也可擴(kuò)張容量和阻力血管，降低心臟前后負(fù)荷和心肌耗氧量，進(jìn)而改善病人的生活質(zhì)量[6]；此外，尼可地爾還可以改善心力衰竭病人心肌重構(gòu)[7]，減少惡性心律失常的發(fā)生[8]，延長(zhǎng)病人的生存時(shí)間，在臨床應(yīng)用中越來(lái)越廣泛，現(xiàn)就尼可地爾在臨床治療中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 尼可地爾與心肌梗死

Li等[9]對(duì)PCI術(shù)前應(yīng)用尼可地爾改善急性心肌梗死病人的臨床療效進(jìn)行薈萃分析，共納入18項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共計(jì)2 055例急性心肌梗死病人，與對(duì)照組相比，PCI術(shù)前應(yīng)用尼可地爾可明顯降低術(shù)后無(wú)復(fù)流的發(fā)生率[風(fēng)險(xiǎn)比(risk ratio，RR)=0.47，P<0.001]，改善血流分級(jí)(thrombolysis in myocardialinfarction，TIMI)，降低校正TIMI幀數(shù) [corrected TIMI frame count，CTFC；加權(quán)平均差(weighted mean difference，WMD)=4.54，P<0.001]。此外，尼可地爾治療可明顯增加ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevated myocardial infarction，STEMI)初次PCI病人的左室射血分?jǐn)?shù)[left ventricular ejection fraction，LVEF；WMD=1.89%，P<0.001]。尼可地爾可明顯降低心力衰竭惡化或再住院的風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.44，P=0.001)和主要心血管不良事件(major cardiovascular adverse events，MACE)的發(fā)生率(RR=0.68，P<0.001)。Jia等[10]對(duì)PCI術(shù)前應(yīng)用尼可地爾改善急性心肌梗死病人的臨床療效進(jìn)行薈萃分析，共納入10項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共計(jì)1 105例急性心肌梗死病人，結(jié)果顯示，尼可地爾可降低短期和長(zhǎng)期MACE事件發(fā)生率，減少術(shù)后無(wú)復(fù)流。KAMIR研究[11]是一項(xiàng)納入了6 370例STEMI病人和4 180例非ST段抬高型心肌梗死(non ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)病人的回顧性分析研究。研究中將研究對(duì)象分為尼可地爾組和對(duì)照組，對(duì)STEMI病人隨訪1個(gè)月時(shí)，尼可地爾組MACE發(fā)生率低于對(duì)照組(2.2%與4.1%)，其中心肌梗死發(fā)生率降低最為明顯(0.1%與0.5%)，但是兩組冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)和心源性死亡的發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨訪6個(gè)月時(shí)，尼可地爾組MACE、全因死亡和心肌梗死的發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。但是在NSTEMI病人中，尼可地爾組1個(gè)月、6個(gè)月隨訪期間的MACE、心源性死亡、心肌梗死、全因死亡和冠狀動(dòng)脈旁路移植發(fā)生率與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示尼可地爾治療NSTEMI病人獲益不明顯。在與常規(guī)硝酸酯類藥物改善心肌梗死預(yù)后方面，Yamada等[12]對(duì)52例急性心肌梗死病人在急診PCI術(shù)前隨機(jī)接受靜脈和冠狀動(dòng)脈內(nèi)尼可地爾或硝酸鹽治療，應(yīng)用心臟磁共振成像檢測(cè)急性心肌梗死病人梗死和水腫面積大小。在心肌梗死發(fā)作后(6.1±2.4)d，獲得短軸延遲增強(qiáng)(delay enhancement，DE)和T2加權(quán)(T2 weighting，T2w)CMR圖像，以評(píng)價(jià)梗死區(qū)和水腫區(qū)。尼可地爾組最大肌酸激酶水平較硝酸鹽組明顯降低(P=0.03)。尼可地爾組T2w-CMR水腫面積明顯小于硝酸鹽組[(17.7±9.9)%與(21.9±13.7)%，P=0.03]，DE-CMR梗死面積均明顯小于硝酸鹽組[(10.3±6.0)% 與(12.7±6.9)%，P=0.03]。尼可地爾組微血管阻塞比例明顯小于硝酸鹽組(39.2%與 64.7%，P=0.03)，微血管阻塞長(zhǎng)度明顯小于硝酸鹽組[(2.2±1.3)cm與(3.4±1.5)cm，P=0.02]。Shu等[13]的研究共納入140例STEMI病人，按給藥方式分為冠狀動(dòng)脈內(nèi)及外周靜脈序貫注射尼可地爾組、冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射尼可地爾組和對(duì)照組，主要觀察指標(biāo)為PCI后即刻冠狀動(dòng)脈血流和心肌灌注情況，研究發(fā)現(xiàn)與冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射尼可地爾相比，冠狀動(dòng)脈內(nèi)及外周靜脈序貫注射尼可地爾能更好地改善心肌微循環(huán)及近期預(yù)后。Ji等[14]在一項(xiàng)尼可地爾治療急性心肌梗死病人PCI治療預(yù)后分析的薈萃研究中發(fā)現(xiàn)，在低性別比例中，尼可地爾組LVEF較對(duì)照組明顯升高[WMD=4.61，95%CI(3.03，6.20)，P<0.001]，而在高性別比例中，尼可地爾組、對(duì)照組LVEF比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=1.00，95%CI(-1.09，3.09)，P=0.350]，提示女性病人在改善心臟功能方面可能比男性病人受益更多。

2 尼可地爾與不穩(wěn)定型心絞痛

Rui等[15]將157例不穩(wěn)定型心絞痛病人分為尼可地爾組(常規(guī)藥物+尼可地爾每次5 mg，每日3次)和常規(guī)治療組，通過(guò)血小板膜蛋白抗體熒光檢測(cè)血小板功能(如CD63、CD42b和GP-VI)，治療21 d后，尼可地爾組血小板功能膜蛋白以及超敏C反應(yīng)蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶-9等炎性指標(biāo)水平較常規(guī)治療組明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。由此可見(jiàn)，尼可地爾可能通過(guò)降低炎癥反應(yīng)改善不穩(wěn)定型心絞痛病人預(yù)后。趙明明等[16]在尼可地爾治療不穩(wěn)定型心絞痛療效和安全性的Meta分析中共納入12項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，包括1 002例病人，Meta分析結(jié)果顯示，在治療不穩(wěn)定型心絞痛有效性方面尼可地爾優(yōu)于硝酸酯類藥物，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.23，95%CI(1.13，1.35)]。在改善心電圖表現(xiàn)方面尼可地爾優(yōu)于硝酸酯類藥物，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.74，95%CI(1.43，2.12)]。在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，尼可地爾與硝酸酯類藥物相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.71，95%CI(0.50，1.02)]。故在治療不穩(wěn)定型心絞痛臨床療效方面，尼可地爾不遜于硝酸酯類藥物，且不良反應(yīng)發(fā)生率低。Khode等[17]研究發(fā)現(xiàn)，血小板平均體積(mean platelet volume，MPV)水平升高是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，是一種反映炎癥反應(yīng)程度的指標(biāo)。裴瑋娜等[18]將147例行擇期PCI的不穩(wěn)定型心絞痛病人隨機(jī)分為4組：曲美他嗪+尼可地爾組(41例)、曲美他嗪組(34例)、尼可地爾組(40例)和對(duì)照組(32例)，4組分別于術(shù)前、術(shù)后12 h、術(shù)后18 h、術(shù)后24 h 抽血檢測(cè)心肌酶、肌鈣蛋白 I(cTnI)、MPV水平。結(jié)果顯示，曲美他嗪+尼可地爾組、曲美他嗪組和尼可地爾組術(shù)后肌酸激酶同工酶(CK-MB)、cTnI 水平與術(shù)前相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而對(duì)照組術(shù)后CK-MB、cTnI 水平較術(shù)前均有升高(P<0.05)。曲美他嗪+尼可地爾組、曲美他嗪組與尼可地爾組術(shù)后各時(shí)間MPV 水平較術(shù)前均有下降，其中曲美他嗪+尼可地爾組與尼可地爾組術(shù)后 12 h、 24 h MPV 水平明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，由此發(fā)現(xiàn)，曲美他嗪或尼可地爾均可減少 PCI 引起的心肌損傷，發(fā)揮心肌保護(hù)作用，但兩藥對(duì)PCI 心肌損傷的干預(yù)作用無(wú)明顯差異，且未發(fā)現(xiàn)兩藥聯(lián)用對(duì) PCI術(shù)后心肌損傷有更強(qiáng)的保護(hù)作用。研究還發(fā)現(xiàn)，曲美他嗪和尼可地爾均可以減少炎癥反應(yīng)，其中又以尼可地爾作用更明顯。

3 尼可地爾與穩(wěn)定型心絞痛

Hirohata等[19]的一項(xiàng)隨機(jī)單中心研究，將62例穩(wěn)定型心絞痛病人隨機(jī)分為對(duì)照組(29例)和尼可地爾組(33例)，尼可地爾組在PCI術(shù)前靜脈注射尼可地爾負(fù)荷劑量6 mg，之后以6 mg/h持續(xù)泵入24 h，于PCI術(shù)后即刻或術(shù)后24 h進(jìn)行血管內(nèi)超聲(intravascular ultrasound，IVUS)、血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)(fractional flow reserve，F(xiàn)FR)、微循環(huán)阻力指數(shù)(index of microcirculatory resistance，IMR)和CK-MB、cTnI檢測(cè)。結(jié)果顯示，兩組PCI術(shù)前后IVUS及FFR指標(biāo)均相似，但對(duì)照組PCI術(shù)后即刻IMR和PCI術(shù)后24 h cTnI均明顯高于尼可地爾組(P<0.05)，cTnI高于正常范圍5倍以上(>0.20 ng/mL)的發(fā)生率明顯高于尼可地爾組(41%與12%，P<0.01)。因此，在穩(wěn)定型心絞痛行PCI治療的病人中，靜脈應(yīng)用尼可地爾可降低PCI引起的冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙。Jiang等[20]在一項(xiàng)關(guān)于口服尼可地爾對(duì)穩(wěn)定型心絞痛治療效果的前瞻性、多中心、隨機(jī)對(duì)照研究中，將402例穩(wěn)定型心絞痛病人按1∶1隨機(jī)分為尼可地爾組和對(duì)照組，兩組均接受目前的標(biāo)準(zhǔn)抗心絞痛治療，而尼可地爾組加用尼可地爾治療12周(每次5 mg，每日3次)。主要終點(diǎn)為治療12周后24 h動(dòng)態(tài)心電圖測(cè)定的心肌缺血次數(shù)。次要終點(diǎn)包括各種24 h動(dòng)態(tài)心電圖指標(biāo)、心絞痛發(fā)生率、6 min步行試驗(yàn)(6-min walking test，6MWT)、QT離散度(QT dispersion，QTd)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，尼可地爾組治療后心肌缺血發(fā)作次數(shù)明顯低于對(duì)照組[RR=0.503，95%CI(0.301，0.840)，P=0.008 6]。但兩組在總心肌缺血負(fù)荷、最大ST段壓低幅度、ST段壓低最長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間、6MWT和心率變異性方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。可見(jiàn)標(biāo)準(zhǔn)治療方案+尼可地爾可明顯減少穩(wěn)定型心絞痛病人的心肌缺血發(fā)作次數(shù)。Homa等[21]發(fā)現(xiàn)在PCI圍術(shù)期應(yīng)用尼可地爾可以改善病人QTd，這是一項(xiàng)三盲隨機(jī)對(duì)照臨床研究，共納入90例病人(男55例，女35例)，年齡(58.6±10.8)歲，將病人隨機(jī)分為兩組，尼可地爾組(45例)和安慰劑組(45例)，尼可地爾給藥方案為：造影前12 h、造影前3 h、造影后6 h分別給藥20 mg，共60 mg。術(shù)前12 h和術(shù)后12 h均行心電圖檢查，比較兩組間最大校正QT間期(QTcmax)、QTd值及QTd下降值。結(jié)果顯示：尼可地爾組PCI術(shù)后QTd低于對(duì)照組[(48.1±14.2)ms與(59.2±15.6)ms，P=0.000]；兩組間QTd下降值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[對(duì)照組(18.9±11.0)ms，尼可地爾組(33.5±9.5)ms，P=0.000]；與對(duì)照組相比，PCI圍術(shù)期口服尼可地爾可降低病人QTd，從而減少惡性心律失常的發(fā)生。

4 小 結(jié)

近年來(lái)，尼可地爾更加廣泛地用于治療冠心病，多個(gè)臨床研究也證明尼可地爾能夠明顯緩解心絞痛，改善心肌梗死預(yù)后，多國(guó)的指南均將尼可地爾推薦為緩解心絞痛癥狀的藥物，但由于目前研究樣本單一、 樣本基數(shù)有限，關(guān)于尼可地爾的使用還需更多的隨機(jī)對(duì)照大樣本臨床數(shù)據(jù)來(lái)支持。