楊 婷，鄭曉俊

帕金森病(Parkinson′s disease，PD)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)長期退行性疾病，主要影響運動系統(tǒng)。各種癥狀隨著時間推移逐漸出現(xiàn)，如早期的身體搖晃、僵硬、行動緩慢以及行走困難，到中后期出現(xiàn)癡呆、抑郁和焦慮癥狀等[1]。目前帕金森病尚無治愈方法，治療的目標是改善癥狀，保障病人生活質量。目前的治療方法多采用左旋多巴類藥物，同時輔以鹽酸多奈哌齊和鹽酸舍曲林等藥物對帕金森病并發(fā)癥(如癡呆、抑郁和焦慮等)進行對癥治療[2-3]。但隨著病情發(fā)展和神經(jīng)元的持續(xù)丟失，這些藥物的療效均會逐漸降低，無法維持病人自主生活能力，生活質量逐步下降。近年來，帕金森病的發(fā)病率呈明顯上升趨勢，其與腦血管病有著密不可分的關系[4]?，F(xiàn)有部分臨床醫(yī)生嘗試使用丁苯酞軟膠囊治療帕金森病及其相關疾病。為了客觀地評價丁苯酞軟膠囊與其他藥物聯(lián)合應用治療帕金森病的療效，本研究對所有納入文獻進行Meta分析，系統(tǒng)評價丁苯酞軟膠囊治療帕金森病及相關并發(fā)癥的臨床有效性。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗(randomized controlled trials，RCT)。

1.1.2 研究對象 成年(≥18歲)帕金森病病人；根據(jù)中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會帕金森病及運動障礙學組制定的《中國帕金森病治療指南》確診為帕金森病[5]；病人種族、國籍、病程不限。

1.1.3 干預措施 對照組病人給予美多芭或多奈哌齊等對癥治療；治療組在對照組基礎上口服丁苯酞軟膠囊治療。

1.1.4 結局指標 統(tǒng)一帕金森病評分量表(Unified Parkinson′s Disease Rating Scale，UPDRS)評分；蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)評分；日常生活活動能力量表(Activity of Daily Living，ADL)評分；漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)評分；簡易智力狀態(tài)檢查量表(Mini-mental State Examination，MMSE)評分；血清神經(jīng)生長因子-3(neurotrophins-3，NT-3)；帕金森病蛋白7(Parkinson disease protein 7，PARK7)；C反應蛋白(C reactive protein，CRP)。

1.1.5 排除標準 ①重復發(fā)表文獻(以數(shù)據(jù)較新且最完整為準)；②無主要結局指標的文獻；③研究疾病不符合納入要求的文獻；④非RCT的文獻；⑤動物實驗研究文獻。

1.2 文獻檢索策略 參考由Cochrane協(xié)作網(wǎng)制定的RCT檢索策略，在中國知網(wǎng)(CNKI)、維普、萬方、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)中，以中文帕金森、丁苯酞軟膠囊和恩必普為檢索詞進行檢索；在美國國立生物技術信息中心提供的PubMed數(shù)據(jù)庫中，以英文Parkinson′s disease、Butylphthalide和NBP為檢索詞進行檢索，檢索時限為建庫至2019年6月。

1.3 文獻篩選與資料提取 由兩位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，若遇分歧，須由第三方協(xié)助判斷，缺乏的文獻資料盡量與作者聯(lián)系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文章標題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：①納入研究文獻的基本信息，如論文題目、第一作者、發(fā)表時間及期刊名稱等；②研究對象的基本特征，如樣本量、年齡、性別、國籍、診斷標準和疾病狀況等；③干預措施及其具體細節(jié)；④偏倚風險評價的關鍵要素，如隨機序列的產生、分配隱藏和雙盲等；⑤相關結局指標的有效性和安全性等。

1.4 納入研究的偏倚風險評價 采用 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。連續(xù)性變量結局指標均采用均數(shù)差(MD)為效應量。采用χ2檢驗并結合I2定量評價各研究結果間的異質性。若異質性低(P≥0.10 且I2≤50%)，采用固定效應模型進行 Meta 分析；若異質性高(P<0.10或I2>50%)，則進行異質性來源分析，排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。

2 結 果

2.1 文獻檢索流程及結果 初檢共獲取相關文獻184篇，經(jīng)剔除重復文獻等逐層篩選后，最終共納入15項RCT，涉及病人1 174例。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果(見表1、表2)

表1 納入研究的基本特征

注：T為治療組；C為對照組；①為UPDRS評分；②為MoCA評分；③為ADL評分；④為HAMD評分；⑤為MMSE評分；⑥為NT-3；⑦為PARK7；⑧為CRP。

表2 納入研究的偏倚風險評價

2.3 Meta分析結果

2.3.1 UPDRS評分 共納入13項[6-11,13-18，20]研究。異質性檢驗分析結果顯示各項研究間異質性較大(P<0.00001，I2=95%)，故采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，治療組UPDRS評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-10.13，95%CI(-11.62，-8.65)，P<0.000 01]，提示聯(lián)合應用丁苯酞軟膠囊能夠明顯改善帕金森病病人癥狀。詳見圖2。

圖2 兩組UPDRS評分比較的Meta分析

2.3.2 MoCA評分 共納入6項[11-12，15，17-19]研究。異質性檢驗分析結果顯示各項研究間無異質性(P=0.79，I2=0%)，故采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，治療組MoCA評分明顯高于對照組[MD=3.33，95%CI(2.68，3.99)，P<0.000 01]，提示丁苯酞軟膠囊能夠明顯改善帕金森病病人認知功能。詳見圖3。

圖3 兩組MoCA評分比較的Meta分析

2.3.3 ADL評分 共納入7項[8，11-12，15-16，18-19]研究。異質性檢驗分析結果顯示各項研究間有異質性(P=0.004，I2=69%)，故采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，治療組ADL評分明顯高于對照組[MD=12.87，95%CI(11.06，14.69)，P<0.000 01]，提示丁苯酞軟膠囊能明顯改善帕金森病病人日常生活能力。詳見圖4。

圖4 兩組ADL評分比較的Meta分析

2.3.4 HAMD評分 共納入4項[6-7，10，20]研究。異質性檢驗分析結果顯示各項研究間異質性較大(P<

0.000 01，I2=90%)，故采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，治療組HAMD評分明顯低于對照組[MD=-5.13，95%CI(-6.56，-3.71)，P<0.000 01]，提示丁苯酞軟膠囊能明顯改善帕金森病病人抑郁狀態(tài)。詳見圖5。

圖5 兩組HAMD評分比較的Meta分析

2.3.5 MMSE評分 共納入5項[11-12，15，17-18]研究。異質性檢驗分析結果顯示各項研究間異質性較小(P=0.16，I2=38%)，故采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，治療組MMSE評分明顯高于對照組[MD=3.26，95%CI(2.44，4.08)，P<0.000 01]，提示丁苯酞軟膠囊能夠明顯改善帕金森病病人的智力狀態(tài)。詳見圖6。

圖6 兩組MMSE評分比較的Meta分析

2.3.6 NT-3 共納入8項[6-7，11，13，15-16，18-19]研究。異質性檢驗分析結果顯示各項研究間異質性較大(P=0.05，I2=51%)，故采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，治療組NT-3水平明顯高于對照組[MD=8.12，95%CI(7.34，8.91)，P<0.000 01]，提示丁苯酞軟膠囊能明顯提高帕金森病病人NT-3水平。詳見圖7。

2.3.7 PARK7 共納入5項[11，13，16，18-19]研究。異質性檢驗分析結果顯示各項研究間異質性較大(P<0.000 1，I2=86%)，故采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，治療組PARK7水平明顯低于對照組[MD=-10.63，95%CI(-11.97，-9.29)，P<0.000 01]，提示丁苯酞軟膠囊能夠明顯降低帕金森病病人PARK7水平。詳見圖8。

圖8 兩組PARK7水平比較的Meta分析

2.3.8 CRP 共納入10項研究[6-7，11，13，15-20]。異質性檢驗分析結果顯示各項研究間異質性較大(P<0.000 01，I2=90%)，故采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，治療組CRP水平明顯低于對照組[MD=-2.40，95%CI(-2.63，-2.16)，P<0.000 01]，提示丁苯酞軟膠囊能明顯降低帕金森病病人CRP水平。詳見圖9。

圖9 兩組CRP水平比較的Meta分析

3 討 論

帕金森病已于2018年被收錄于國家衛(wèi)生健康委員會等5部門聯(lián)合制定的《第一批罕見病目錄》中。帕金森病在初期及年輕人中發(fā)生不易被察覺，5%～10%的帕金森病病人都在發(fā)病初期診斷中被忽略[21]。據(jù)估計，每年每10萬人中即有10～18人罹患帕金森病。帕金森病的發(fā)病率隨年齡增長而不斷增加，在80歲后達到高峰，其中，大多數(shù)病例的平均發(fā)病年齡集中在60歲左右[22]。然而，目前還沒有減緩神經(jīng)退化過程的治療方法，開始治療的最佳時間范圍也尚未明確，一般當帕金森病開始對病人的生活產生負面影響時才建議治療，往往延誤病情[23]。帕金森病除了本身對病人運動功能的影響外，對神經(jīng)系統(tǒng)的損害更加不容忽視，其并發(fā)癥如阿爾茨海默病和重度抑郁癥(MDD)等能夠導致病人生活質量急劇下降，增加病人死亡率。

丁苯酞軟膠囊是我國擁有自主知識產權的國家一類新藥，其結構與天然芹菜甲素相同，多用于治療輕度、中度急性缺血性腦卒中。其作用機制為降低細胞內鈣濃度、抑制谷氨酸釋放、降低花生四烯酸含量、抑制氧自由基和提高抗氧化酶活性等[24]。Jia等[25]的一項RCT結果顯示，丁苯酞軟膠囊對無癡呆的認知障礙病人認知功能和整體功能均有改善作用，并顯示出良好的安全性。Liao等[26]在動物實驗中發(fā)現(xiàn)丁苯酞軟膠囊可通過減輕氧化應激、內質網(wǎng)應激、炎癥反應、神經(jīng)細胞凋亡等緩解氧化應激誘導的焦慮、抑郁樣行為。因此，臨床醫(yī)生嘗試使用丁苯酞軟膠囊治療帕金森病及神經(jīng)損傷相關并發(fā)癥。

本次Meta分析共納入15項RCT，所有研究對象均為帕金森病病人，其中7項試驗為帕金森病合并認知功能障礙的病人，4項試驗為帕金森病合并抑郁狀態(tài)的病人。本研究結果顯示，丁苯酞軟膠囊可明顯改善帕金森病病人UPDRS評分和ADL評分，對帕金森病病人的日常生活能力具有明顯的改善作用。丁苯酞軟膠囊可明顯提高帕金森病病人MoCA評分和MMSE評分，明顯改善病人認知功能障礙。治療組HAMD評分明顯低于對照組，表明丁苯酞軟膠囊對帕金森病引起的抑郁狀態(tài)有明顯的改善作用。部分納入研究在進行量表評分的同時，對病人血清指標進行了研究。大量研究報道證實，帕金森病病人血清中NT-3、PARK7及CRP水平可直接反映病人的病情轉變，對指導治療及判斷預后起著至關重要的作用[27]。CRP是機體多系統(tǒng)病變的常見炎性因子，對腦神經(jīng)細胞具有明顯損傷作用，其水平升高可引起認知功能障礙；PARK7是在帕金森病變早期出現(xiàn)的常染色體隱性基因，具有強效抗氧化應激和蛋白水解酶作用，當神經(jīng)系統(tǒng)受損后可大量釋放PARK7；NT-3在神經(jīng)元細胞的分化、發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用，能夠營養(yǎng)神經(jīng)細胞。本次Meta分析結果表明，丁苯酞軟膠囊能明顯改善帕金森病病人NT-3、PARK7及CRP水平。

本研究的局限性：①雖然經(jīng)過較為系統(tǒng)的檢索，但目前使用丁苯酞軟膠囊治療帕金森病的研究僅出現(xiàn)在中文研究中，缺少英文文獻的納入，是否具有相似的研究結論尚需進一步驗證；②本研究納入的部分中文研究質量較低，可能對結果可靠性產生影響；③本研究納入多個醫(yī)療機構的臨床試驗，不同醫(yī)療機構對病人的基礎治療方法、治療時間和護理方案存在不同程度的差異，故可能發(fā)生偏倚；④丁苯酞軟膠囊作為慢性病治療藥物，其長期療效和安全性在本研究中并未涉及，因此尚需進一步驗證。

綜上所述，相較于常規(guī)基礎治療，聯(lián)合使用丁苯酞軟膠囊能夠明顯改善帕金森病病人認知功能障礙和抑郁狀態(tài)，提高病人生活質量。但受樣本量和納入研究質量所限，以上結論尚需更多高質量研究進一步證實。