李偉皓　王印寶　蘇軍華　魏星　紀(jì)昕

050000　石家莊市，河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院檢驗(yàn)科(李偉皓、蘇軍華、紀(jì)昕)；河北省灤縣人民醫(yī)院檢驗(yàn)科(王印寶)；河北省玉田縣中醫(yī)醫(yī)院檢驗(yàn)科(魏星)

?

·論著·

胱抑素C對(duì)肝硬化腹水患者發(fā)生肝腎綜合征的預(yù)測(cè)價(jià)值

李偉皓王印寶蘇軍華魏星紀(jì)昕

050000石家莊市，河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院檢驗(yàn)科(李偉皓、蘇軍華、紀(jì)昕)；河北省灤縣人民醫(yī)院檢驗(yàn)科(王印寶)；河北省玉田縣中醫(yī)醫(yī)院檢驗(yàn)科(魏星)

【摘要】目的探討血清胱抑素C(CysC)對(duì)肝硬化腹水患者發(fā)生肝腎綜合征(HRS)的預(yù)測(cè)價(jià)值。方法選擇2012年1月至2014年4月確診肝硬化腹水患者68例。隨訪1年，以HRS發(fā)生作為隨訪終點(diǎn)，未發(fā)生HRS者隨訪至第12個(gè)月末。分別于確診時(shí)及隨訪結(jié)束時(shí)檢測(cè)血清CysC、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、總蛋白(TP)、白蛋白(Alb)、總膽紅素(TBil)及國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)。分析HRS及非HRS患者確診時(shí)各指標(biāo)差異及對(duì)HRS發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果68例肝硬化腹水患者確診時(shí)血清CysC水平與其他生化指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果相關(guān)性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。隨訪期間，發(fā)生HRS 16例。HRS患者在確診時(shí)血清CysC顯著高于非HRS患者，TP、Alb顯著低于非HRS患者。多因素回歸分析表明血清CysC水平是肝硬化腹水患者發(fā)生HRS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR 6.26，95%CI 3.49～9.08)。血清CysC、TP、Alb預(yù)測(cè)HRS的ROC曲線下面積分別為83.0%、50.6%和33.1%。當(dāng)CysC最佳臨界值為1.26 mg/L時(shí)預(yù)測(cè)HRS發(fā)生的敏感性為68.2%，特異性為76.3%。結(jié)論CysC可在肝硬化腹水患者血清Cr升高之前預(yù)測(cè)HRS的發(fā)生。

【關(guān)鍵詞】胱抑素C；肝硬化；腹水；肝腎綜合征

肝硬化腹水患者由于使用利尿劑、腹水抽吸、胃腸道出血等原因，發(fā)生腎功能不全的幾率大大增加。肝腎綜合征(hepatorenal syndrome,HRS)是重癥肝病及肝硬化腹水患者病程后期常見(jiàn)的并發(fā)癥及最主要的致死因素[1]。HRS發(fā)生時(shí)腎損害屬于可逆性功能損害，因此早期發(fā)現(xiàn)肝硬化腹水患者腎損傷對(duì)預(yù)防HRS發(fā)生及選擇合理治療方案具有重要意義。目前，通過(guò)血清肌酐(ceratinine，Cr)計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration Rate,GFR)是診斷HRS的重要標(biāo)準(zhǔn)，但尚有諸多缺點(diǎn)。碘海醇清除率可準(zhǔn)確反映肝硬化患者GFR，但操作繁瑣，成本較高，不宜在臨床廣泛開(kāi)展[2]。有研究表明，GFR降低時(shí)血清胱抑素C(cystatin C, CysC)升高程度比血清Cr更高，采用CysC評(píng)價(jià)早期腎損傷比Cr法更敏感[3,4]。有關(guān)血清CysC是否可用于評(píng)估肝硬化腹水患者發(fā)生HRS的風(fēng)險(xiǎn)，目前國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)報(bào)道。

1資料與方法

1.1一般資料選取2012年1月至2014年4月就診于河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院肝硬化腹水患者68例，其中男41例，女27例；年齡42～78歲，平均年齡(62.4±9.6)歲。68例患者中乙型肝炎肝硬化56例，酒精性肝硬化8例，酒精性肝硬化合并乙型肝炎肝硬化2例，丙型肝炎肝硬化2例。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)有乙型肝炎、丙型肝炎、長(zhǎng)期飲酒史等相關(guān)病史，經(jīng)腹部超聲、CT或肝組織病理檢測(cè)證實(shí)為肝硬化且有腹水者。(2)血清Cr水平正常(<106 μmol/L)。(3)病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)肝硬化合并肝癌或其他惡性腫瘤者。(2)有原發(fā)性腎病或繼發(fā)于糖尿病、充血性心力衰竭、慢性細(xì)菌性腹膜炎、敗血癥等非肝硬化因素而引起的腎功能不全者。(3)病歷資料不完整者。HRS診斷采用1996年國(guó)際腹水俱樂(lè)部提出的HRS診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。

1.2方法對(duì)68例肝硬化腹水患者進(jìn)行隨訪觀察，隨訪期1年，以HRS發(fā)生為隨訪終點(diǎn)，未發(fā)生HRS者隨訪至第12個(gè)月末。所有患者分別于確診時(shí)及隨訪結(jié)束時(shí)抽取靜脈血檢測(cè)血清CysC、Cr、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase, ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase, AST)、堿性磷酸酶(alkaline ahosphatase, ALP)、總蛋白(total albumin, TP)、白蛋白(albumin, Alb)、總膽紅素(total bilirubin，TBil)水平及國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(international normalized ratio，INR)。其中CysC采用膠乳增強(qiáng)透射比濁法測(cè)定，試劑購(gòu)自北京利德曼生化技術(shù)有限公司。Cr、BUN、ALT、AST、ALP、TP、Alb、TBil檢測(cè)采用比色法，試劑購(gòu)自瑞士羅氏公司，以上指標(biāo)采用羅氏Cobas 8000全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行測(cè)定。采用美國(guó)IL公司ACL-TOP全自動(dòng)凝血分析儀及配套試劑檢測(cè)INR值。按Child-Pugh評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[6]及MELD評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[7]對(duì)患者肝病嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)。

2結(jié)果

2.1一般情況68例肝硬化腹水患者確診時(shí)按照Child-Pugh標(biāo)準(zhǔn)對(duì)肝硬化嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)，其中B級(jí)病例46例，C及病例22例。確診時(shí)各指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果顯示，血清CysC水平與其他指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果相關(guān)性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1　68例肝硬化腹水患者確診時(shí)各指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果　±s

2.2HRS組與非HRS組患者確診時(shí)各指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果比較68例肝硬化腹水患者隨訪期間，發(fā)生HRS 16例，其中HRS-1 3例，HRS-2 13例。比較HRS組與非HRS組患者確診時(shí)各指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果，HRS組血清CysC顯著高于非HRS組，TP、Alb顯著低于非HRS組(P<0.01)。見(jiàn)表2。

2.3各指標(biāo)對(duì)HRS發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值將68例肝硬化腹水患者確診時(shí)各檢測(cè)指標(biāo)與HRS發(fā)生進(jìn)行單因素回歸分析，結(jié)果表明血清CysC、TP、Alb三項(xiàng)P<0.1。對(duì)這三項(xiàng)進(jìn)行非條件Logistic回歸多因素分析，結(jié)果顯示只有血清CysC水平可預(yù)測(cè)HRS發(fā)生(P<0.01)，是肝硬化腹水患者發(fā)生HRS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表3。

2.4血清CysC、TP、ALB預(yù)測(cè)HRS的ROC曲線以HRS發(fā)生作為分類(lèi)變量，以確診時(shí)CysC、TP、ALB作為自變量繪制ROC曲線。CysC、TP、ALB ROC曲線下面積分別為87.4%、70.4%、和49.6%。三者曲線下面積差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。當(dāng)CysC最佳臨界值為1.26 mg/L時(shí)預(yù)測(cè)HRS發(fā)生的敏感性為68.2%，特異性為76.3%。見(jiàn)圖1。

表2　HRS組與非HRS組患者確診時(shí)各指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果　±s

注：與HRS組比較，*P<0.01

表3　68例肝硬化腹水患者確診時(shí)各指標(biāo)與HRS發(fā)生回歸分析結(jié)果

圖1　 血清CysC、TP、ALB預(yù)測(cè)HRS的ROC曲線

3討論

HRS是重癥肝病的嚴(yán)重并發(fā)癥，其確切發(fā)病機(jī)制目前尚未完全清楚。一般認(rèn)為主要是由于嚴(yán)重的肝功能障礙導(dǎo)致腎臟的血流動(dòng)力學(xué)改變，臨床以內(nèi)臟血管擴(kuò)張、低動(dòng)脈壓及腎動(dòng)脈血管收縮為特點(diǎn)[8]。Gines等[9]報(bào)道肝硬化腹水患者1年內(nèi)HRS發(fā)生率為18%，五年內(nèi)HRS發(fā)生率為39%。本研究20.4%肝硬化腹水患者確診1年內(nèi)發(fā)生HRS，與Gines等[9]報(bào)道結(jié)果一致。

肝硬化患者一旦發(fā)生HRS，其預(yù)后差，病死率高。研究表明，HRS患者的中位數(shù)生存期僅為1.7周，第1月與第2月病死率分別為75%與82%。雖然加壓素及白蛋白的應(yīng)用一定程度上改善了HRS的預(yù)后，但僅對(duì)30%～40%患者有效，且采用該方案治療HRS-1后，患者生存期僅為29 d[10]。因此尋找靈敏、特異的指標(biāo)早期診斷肝硬化患者的輕度腎損害并進(jìn)行早期治療可有效逆轉(zhuǎn)患者的腎功能損傷，是預(yù)防HRS發(fā)生的關(guān)鍵?，F(xiàn)認(rèn)為，腎功能比肝功能可更好的預(yù)測(cè)肝硬化患者預(yù)后[11]。目前，臨床常用血清Cr來(lái)評(píng)估腎臟功能，但血清Cr易受患者蛋白攝入量、肌肉總量等因素的影響。肝硬化患者常伴發(fā)營(yíng)養(yǎng)不良、肌肉總量減少、腎小管Cr分泌量增加等，均可造成血清Cr水平不能正確反映患者腎功能。另外，腹水形成及水腫可造成血清Cr水平假性降低[12]。而且腎臟自身具有代償能力，血清Cr明顯升高時(shí)，GFR已降至正常的1/3[13]。因此，采用血清Cr水平推測(cè)GFR會(huì)造成結(jié)果偏高，不能反映肝硬化腹水患者GFR輕度或中度損傷。與Cr相比，血清CysC水平與肝硬化無(wú)關(guān)，且不受肌肉總量、性別、年齡、腫瘤等因素影響，可準(zhǔn)確反映腎臟功能[14]。有文獻(xiàn)報(bào)道，肝硬化患者中，Cr檢測(cè)腎功能不全的診斷敏感性僅為23%，而CysC可達(dá)88%[15]。本研究顯示肝硬化腹水患者血清CysC水平與Cr等指標(biāo)無(wú)相關(guān)性，提示血清CysC與Cr在評(píng)價(jià)肝硬化腹水患者腎功能損傷時(shí)具有不同的臨床價(jià)值。以往研究認(rèn)為，MELD積分可反映肝硬化腹水患者預(yù)后[16]。本研究表明，與血清Cr及MELD積分相比，血清CysC水平可更好預(yù)測(cè)HRS的發(fā)生。造成結(jié)果不一致的主要原因是血清Cr作為重要參數(shù)參與MELD積分計(jì)算，但血清Cr水平在肝硬化患者發(fā)生嚴(yán)重腎功能不全之前往往不增高。因而肝硬化患者在出現(xiàn)輕至中度腎功能不全時(shí)，Cr與MELD積分并不出現(xiàn)異常。血清CysC水平與肝硬化病程無(wú)關(guān)，在肝硬化患者腎功能出現(xiàn)輕度損傷時(shí)即可升高。本研究發(fā)現(xiàn)12月個(gè)內(nèi)發(fā)生HRS的肝硬化腹水患者基礎(chǔ)CysC水平顯著高于未發(fā)生HRS者，說(shuō)明CysC可在肝硬化腹水患者血清Cr升高之前早期檢測(cè)出腎功能不全的發(fā)生。多因素回歸分析表明，血清Cr及MELD積分不能預(yù)測(cè)肝硬化腹水患者發(fā)生HRS，但CysC可作為獨(dú)立因素預(yù)測(cè)HRS的發(fā)生。ROC曲線分析表明血清CysC對(duì)HRS發(fā)生的預(yù)測(cè)具有較高的敏感性(68.2%)與特異性(76.3%)，其預(yù)測(cè)價(jià)值明顯優(yōu)于TP、Alb。本研究顯示HRS組血清TP與ALB水平顯著低于非HRS組，回歸分析表明TP與ALB不能預(yù)測(cè)HRS發(fā)生，這可能與HRS組病例數(shù)較少有關(guān)，有待今后擴(kuò)大樣本量深入研究。

目前，CysC檢測(cè)雖可標(biāo)準(zhǔn)化，但只有高水平國(guó)際有證參考物質(zhì)，在低值區(qū)可能會(huì)引入誤差。CysC作為敏感的早期腎損傷標(biāo)志物，其低值結(jié)果正確性意義重大，這在一定程度上限制了其臨床應(yīng)用。另外，糖尿病、甲狀腺病、應(yīng)用甾體藥物等因素也可引起血清CysC 升高。因而在應(yīng)用血清CysC預(yù)測(cè)肝硬化腹水患者發(fā)生HRS時(shí)，應(yīng)注意排除此類(lèi)因素的影響。

參考文獻(xiàn)

1謝玉桃,蔣孝華.肝腎綜合征發(fā)病機(jī)制和治療的研究進(jìn)展.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2001,12：44-46.

2Francoz C,Glotz D,Moreau R,et al.The evaluation of renal function and disease in patients with cirrhosis.J Hepatol,2010,52:605-613.

3Sjostrom P,Tidman M,Jones I.Determination of the production rate and non-renal clearance of cystatin C and estimation of the glomerular filtration rate from the serum concentration of cystatin C in humans.Scand J Clin Lab Invest,2005,65:111-124.

4楊敏,譚超超,曹友德.血清胱抑素 C和肌酐的變化在對(duì)比劑腎病早期診斷中的價(jià)值.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2012,22:33-36.

5王國(guó)華,朱瑞龍.肝硬化難治性腹水和肝腎綜合征的意義和診斷標(biāo)準(zhǔn).國(guó)外醫(yī)學(xué)消化系疾病分冊(cè),1996,16:197-199.

6Pugh RN,Murray-Lyon IM,Dawson JL,et al.Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices.Br J Surg,1973,60:646-649.

7Wiesner R,Edwards E,Freeman R,et al.Model for endstage liver disease (MELD) and allocation of donor livers.Gastroenterology,2003,124:91-96.

8Dundar HZ,Ylmazlar T.Management of hepatorenal syndrome.World J Nephrol,2015,4:277-286.

9Gines A,Escorsell A,Gines P,et al.Incidence, predictive factors, and prognosis of the hepatorenal syndrome incirrhosis with ascites.Gastroenterology,1993,105:229-236.

10Sanyal AJ,Boyer T,Garcia-Tsao G,et al.A randomized, prospective, double-blind, placebo-controlled trial of terlipressin for type 1 hepatorenal syndrome.Gastroenterology,2008,134:1360-1368.

11Cholongitas E,Shusang V,Marelli L,et al.Review article:renal function assessment in cirrhosis-difficulties and alternative measurements.Aliment Pharmacol Ther,2007,26:969-978.

12Cholongitas E,Marelli L,Kerry A,et al.Female liver transplant recipients with the same GFR as male recipients have lower MELD scores-a systematic bias.Am J Transplant,2007,7:685-692.

13王鋼普,李海,?；ⅲ?血清胱抑素C聯(lián)合肌酐診斷肝腎綜合征.中國(guó)現(xiàn)代普通外科進(jìn)展,2015,18:247-252.

14Sahota S,Rodby RA,Korbet SM.Elevated serum creatinine in a patient with normal renal function: the value of Cystatin C.Nephrology,2015,20:383-384.

15Orlando R,Mussap M.Diagnostic value of plasma Cystatin C as a glomerular filtration marker in decompensated liver cirrhosis.Clin Chem,2002,48:850-858.

16Kim HY,Jang JW.Sarcopenia in the prognosis of cirrhosis: Going beyond the MELD score.World J Gastroenterol,2015,21:7637-7647.

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.11.014

【中圖分類(lèi)號(hào)】R 446

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1002-7386(2016)11-1649-03

(收稿日期：2015-12-12)

項(xiàng)目來(lái)源：河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題(編號(hào)：20130682)