陳澤華，王學良，鄧駿

（四川省自貢市中醫(yī)醫(yī)院外科，四川自貢643010）

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抗病毒療法對慢性乙肝合并肝癌手術后復發(fā)患者生存狀況的影響

陳澤華，王學良，鄧駿

（四川省自貢市中醫(yī)醫(yī)院外科，四川自貢643010）

摘要：目的探討抗病毒療法對慢性乙肝合并肝癌手術后復發(fā)患者的應用價值。方法選取2008年1月-2012年12月四川省自貢市中醫(yī)醫(yī)院接受手術治療的44例給予正規(guī)抗病毒治療的慢性乙肝合并肝癌術后復發(fā)患者為研究對象，納入觀察組；根據(jù)1：1配對原則，選取同期44例未給予正規(guī)抗病毒治療的患者為對照組。比較兩組復發(fā)后6個月的相關指標，采用Kaplan-Meier法計算兩組及各亞組的1、2及3年生存率，并用Log-rank檢驗進行比較。采用多因素Cox比例風險模型分析影響患者2年生存率的影響因素。結果復發(fā)6個月后，觀察組的HBV-DNA水平、HBe-Ag陽性率及AFP水平均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。觀察組和對照組的中位總生存期分別為21.2個月和14.8個月，觀察組的1、2及3年總生存率均顯著大于對照組（P＜0.05）。TACE亞組中，觀察組的2及3年生存率顯著高于對照組（P＜0.05）。多因素Cox比例風險模型分析結果表明，抗病毒治療、原發(fā)腫瘤的組織學分化以及復發(fā)時已有肝硬化是影響患者預后的獨立影響因素（P＜0.05）。結論對于有抗病毒治療指征的肝癌術后復發(fā)患者而言，正規(guī)的抗病毒治療可顯著降低其HBV-DNA水平，改善其預后，值得臨床推廣應用。

關鍵詞：抗病毒治療；肝癌；復發(fā)；慢性乙型肝炎

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是我國最常見的惡性腫瘤之一，死亡率高居惡性腫瘤的第二位。隨著醫(yī)療技術的不斷發(fā)展，HCC患者術后的生存狀況已有較大的改善，但仍不令人滿意，其中一個重要原因就是HCC的術后復發(fā)。據(jù)報道［1］有60%～70%的患者根治性切除術后出現(xiàn)復發(fā)和轉移。復發(fā)意味著無瘤生存時間的結束，患者生活質量急劇下降。在我國，慢性乙肝與HCC之間的關系密切，超過85%的肝癌是乙肝相關性肝癌，故除手術治療外，術前術后的抗病毒治療對HCC也同樣十分重要。以往多個研究均證實術后進行抗病毒治療可顯著降低HCC的復發(fā)風險，提高患者的生存率，但較少研究關注抗病毒治療對慢性乙肝合并HCC術后復發(fā)患者預后的影響。本研究分析了2008年1月-2012年12月四川省自貢市中醫(yī)醫(yī)院接受手術治療的88例慢性乙肝合并HCC術后復發(fā)患者的臨床資料和隨訪結果，探討抗病毒治療對此類患者的應用價值，為臨床干預提供參考依據(jù)，報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2008年1月-2012年12月期間于四川省自貢市中醫(yī)醫(yī)院接受手術治療的44例給予正規(guī)抗病毒治療的慢性乙肝合并HCC術后復發(fā)患者為研究對象，納入觀察組。其中，男性32例，女性12例。年齡30～75歲，平均（47.4±11.1）歲。納入標準：①病理學檢查結果確診為HCC，且存在慢性乙肝病史；②復發(fā)前進行肝癌根治手術，手術切緣超過1cm，且病理學切緣為陰性；③影像學檢查結果確診為HCC復發(fā)；④符合中華醫(yī)學會制訂的《慢性乙型肝炎防治指南》［2］中的抗病毒治療標準，給予持續(xù)、足量用藥至少6個月的抗病毒治療；⑤臨床病理資料完整可靠，術后均進行了隨訪。排除繼發(fā)性肝癌或合并其他原發(fā)惡性腫瘤，如原發(fā)性肺癌、結直腸癌等。然后再根據(jù)1∶1配對的原則，選取同期在本院接受手術治療的44例未給予正規(guī)抗病毒治療的慢性乙肝合并HCC術后復發(fā)患者為對照組，對照組患者由于各種原因未接受抗病毒治療或抗病毒治療時間不足6個月。配對者之間的性別、診斷、原發(fā)腫瘤的組織學分化、手術方式、復發(fā)腫瘤數(shù)目及肝功能Child-Pugh分級等均一致，年齡相差≤5歲，腫瘤最大直徑相差≤2cm，病灶與主干血管的最短距離相差≤1cm。本研究符合醫(yī)學倫理學原則，已通過醫(yī)院倫理委員會的批準。

1.2方法

出院后對所有患者均進行密切隨訪，以患者術后復發(fā)確診時間作為隨訪起點，以患者死亡作為隨訪終點，隨訪截止時間為2015年3月，隨訪期間密切關注病情變化，并根據(jù)具體情況及時調整治療計劃。比較兩組患者在復發(fā)6個月時的Child-Pugh分級、HBV-DNA水平、HBe-Ag陽性率及AFP水平。根據(jù)復發(fā)后的治療方案進行亞組分析，比較經(jīng)導管動脈化學栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）亞組、射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）亞組及中藥治療亞組的生存狀況。

1.3統(tǒng)計學方法

所有資料均采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，定性資料采用X2檢驗，定量資料若呈正態(tài)分布，則以均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組比較用t檢驗，若呈非正態(tài)分布，則以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，用非參數(shù)檢驗，采用Kaplan-Meier法計算兩組1、2及3年的總生存率（OS），并用Log-rank檢驗進行比較，采用多因素Cox比例風險模型分析影響患者2年生存率的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.1兩組患者復發(fā)6個月后的相關指標比較

兩組患者復發(fā)6個月后，觀察組的HBV-DNA水平、HBe-Ag陽性率及AFP水平均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2生存狀況

觀察組、對照組的中位總生存期分別為21.2個月和14.8個月，觀察組的1、2及3年總生存率均顯著大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。根據(jù)治療方法對兩組進行亞組分析，結果表明TACE亞組中，觀察組的2和3年生存率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而RFA亞組和中藥治療亞組中兩組的生存狀況比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

2.3多因素Cox比例風險回歸模型分析結果

結果表明，抗病毒治療、原發(fā)腫瘤的組織學分化及復發(fā)時已有肝硬化是影響患者預后的獨立影響因素（P＜0.05）。見表4。

表1　兩組患者復發(fā)6個月后的相關指標比較　例（%）

表2　兩組的生存狀況分析%

表3　各亞組的生存狀況分析　%

表4　多因素Cox比例風險回歸模型分析結果

3　討論

作為最常見的惡性腫瘤之一，HCC的診治一直是研究的熱點。目前手術治療仍是HCC的首選治療方法，但HCC多呈侵襲性生長，腫瘤進展較快，術后復發(fā)率較高，據(jù)報道小肝癌術后5年復發(fā)率為40% ～50%，大肝癌復發(fā)率甚至高達80%。術后的高復發(fā)率嚴重影響了手術的遠期預后，阻礙了患者術后的長期生存，是患者治療失敗或放棄治療的主要原因。HCC術后復發(fā)的原因目前尚未明確，可能與是否為根治性切除、切緣與腫瘤的距離、圍手術期的輸血及TACE等多個因素有關［3-5］。肝內播散是多數(shù)HCC復發(fā)的主要因素，約占術后復發(fā)患者的90%，當機體術后出現(xiàn)免疫功能降低時，肝內播散的微小轉移灶就可逐漸恢復生長能力，出現(xiàn)轉移性復發(fā)，并且復發(fā)多局限在肝內，其位置不固定，可能與原發(fā)腫瘤位于同一個肝段，也可能不在同一個肝段，生物學特性既可與原發(fā)腫瘤相同，也可不同。HCC復發(fā)后如何治療一直是困擾臨床的一個難題，以往研究結果［6-8］表明，對于肝內復發(fā)且病灶比較局限的患者予以合理的治療常能有較好的療效。因此，目前臨床上主要進行抗病毒、TACE、RFA、放療、化療及手術等綜合治療，以此改善患者的預后［9］。

我國超過90%的HCC患者同時合并乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染，HBV感染不僅與HCC的發(fā)生和發(fā)展有密切聯(lián)系，還影響HCC術后復發(fā)［10-11］，具體機制目前尚不完全清楚，可能是由于肝細胞內HBV的復制和表達引起免疫性炎癥，損傷了肝細胞，促進IL-1和IL-6等炎癥因子的釋放，激活相關信號通路從而促進肝細胞的癌變，導致HCC復發(fā)。此外，HBV感染可引起HBV-DNA表達異常，激活了癌基因，并導致抑癌基因的失活。LIN等人的研究結果［1］表明，HBV-DNA的高表達可顯著增加肝癌術后復發(fā)的風險，在組織分化程度一致的肝癌組織中，HBV-DNA的高表達常提示其侵襲性更高。以往的多個研究［12-13］結果均證實HCC術后給予正規(guī)的抗病毒治療可降低HBV-DNA的表達水平，改善患者的肝功能，預防術后復發(fā)。但目前對于HCC復發(fā)后有無必要進行抗病毒治療以及具體治療方案的研究較少，根據(jù)2012年亞太肝病學會（APASL）發(fā)布的共識［14］，慢性乙肝患者如果ALT達到正常值上限的2倍以上，并持續(xù)至少1個月，同時HBeAg陽性、HBV-DNA≥105copy/ml，或HBeAg陰性、HBV-DNA≥104copy/ml，即應進行抗病毒治療。如果HBV-DNA持續(xù)陽性，且存在進展期肝纖維化或肝硬化患者，即使達不到以上標準，也應考慮進行抗病毒治療。由于多數(shù)HCC術后復發(fā)患者合并有明顯肝硬化或肝纖維化，故多數(shù)患者有抗病毒治療的指征。

本研究結果表明，復發(fā)6個月后觀察組的HBV-DNA水平、HBe-Ag陽性率及AFP水平均顯著低于對照組（P＜0.05），可見正規(guī)的抗病毒治療6個月可顯著改善HBV感染狀況，雖然兩組的肝功能分級比較無顯著差異，但能減少HBV的活動，有助于改善其預后。生存狀況結果表明觀察組的1、2及3年總生存率均顯著高于對照組（P＜0.05）。亞組分析發(fā)現(xiàn)TACE亞組中，觀察組的2及3年生存率顯著高于對照組（P＜0.05），雖然RFA亞組和中藥治療亞組中兩組的生存狀況比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），這可能與病例數(shù)較少有關，有待進一步收集病例資料來完善結果。多因素Cox回歸結果表明抗病毒治療、原發(fā)腫瘤的組織學分化、復發(fā)時已有肝硬化是影響患者預后的獨立影響因素（P＜0.05）?？傮w而言，HCC術后復發(fā)患者給予正規(guī)的抗病毒治療可顯著改善其預后，降低死亡風險，這可能與HBV-DNA水平降低和HBe-Ag陰轉有關，其作用機制可能與下列方面有關：①有效延緩肝硬化的進展；②提高肝臟和全身的免疫力，抑制腫瘤的進展；③提高殘余肝組織的代償能力，從而減緩肝硬化的演變過程；④為RFA、TACE、化療、放療、及再次手術等其他綜合治療方法提供機會［15］。本研究仍有不足之處，首先，其為單中心研究，樣本量有限，其次，由于不同的抗病毒藥物其抗病毒效果不同，故其生存率也可能有所差異，且因倫理問題難以完全進行統(tǒng)一的治療方案，雖然兩組復發(fā)后其他的治療方案比較無明顯差異，但具體的治療方案仍無法完全統(tǒng)一，仍會對生存率造成一定的影響，因此，本研究只是初步比較了抗病毒藥物應用與否對患者生存狀況的影響，而各抗病毒藥物的生存率比較有待進一步的研究所探討。

綜上所述，對于有抗病毒治療指征的HCC術后復發(fā)患者而言，正規(guī)的抗病毒治療可顯著降低其HBV-DNA水平，改善其預后，值得臨床推廣應用。

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（張西倩編輯）

Effect of antiviral therapy on survival status of patients with postoperative recurrence of liver cancer complicated with chronic hepatitis B

Ze-hua Chen，Xue-liang Wang，Jun Deng
（Surgical Department，Zigong City Hospital of Traditional Chinese Medicine，Zigong，Sichuan 643010，China）

Abstract：Objective To investigate the effect of antiviral therapy on survival status in patients with postoperative recurrence of liver cancer complicated with chronic hepatitis B. Methods Forty-four patients with postoperative recurrence of liver cancer complicated with chronic hepatitis B who were given regular antiviral therapy from January 2008 to December 2012 were enrolled for the study as the observation group. In accordance with 1∶1 matching principle，other 44 cases who were not given regular antiviral therapy at the same time were selected as control group. Relevant indicators 6 months after recurrence were compared between the two groups. Kaplan-Meier method was used to calculate 1-year，2-year and 3-year survival rates of the two groups and each sub-group，and Log-rank test was performed to compare them. Multivariate Cox proportional hazard regression model was used to analyze the related factors of 2-year survival rate. Results HBV-DNA level，positive rate of HBeAg and AFP level of the observation group were significantly lower than those of the control group 6 months after recurrence（P＜0.05）. The median overall survival of the observation group and control group was 21.2 months and 14.8 months respectively. The 1-year，2-year and 3-year survival rates of the observation group were significantly higher than those of the control groupbook=57,ebook=62（P＜0.05）. In the sub-group of TACE，the 2-year and 3-year survival rates of the observation group were significantly higher than those of the control group（P＜0.05）. The result of multivariate Cox proportional hazard regression model showed that antiviral therapy，primary tumor differentiation，liver cirrhosis at recurrence were the independent related factors affecting the prognosis（P＜0.05）. Conclusions For patients with postoperative recurrence of liver cancer who have the antiviral treatment indications，formal antiviral therapy could significantly reduce HBV-DNA level and improve the prognosis，which is worthy of clinical popularization and application.

Keywords：antiviral therapy；liver cancer；recurrence；chronic hepatitis B

中圖分類號：R735.7

文獻標識碼：A

DOI：10.3969/j.issn.1005-8982.2016.10.012

文章編號：1005-8982（2016）10-0056-05

收稿日期：2016-01-12