張　弘　陶　森　郝　彧　趙紫薇　劉妮波　王泓午*

(1. 天津市第二人民醫(yī)院慢性肝病科 天津中醫(yī)藥大學(xué)， 天津 300092； 2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽科， 天津 300193； 3.天津中醫(yī)藥大學(xué)流行病學(xué)教研室， 天津 300193)

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國外肝纖維化診斷的研究熱點分析

張弘1陶森2郝彧3趙紫薇3劉妮波3王泓午3*

(1. 天津市第二人民醫(yī)院慢性肝病科 天津中醫(yī)藥大學(xué)， 天津 300092； 2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽科， 天津 300193； 3.天津中醫(yī)藥大學(xué)流行病學(xué)教研室， 天津 300193)

【摘要】目的探討近10年國外慢性肝病肝纖維化診斷方法的研究狀況。方法對近10年已發(fā)表在PubMed、Embase、Web of science中有關(guān)慢性肝病肝纖維化診斷方法的英文文獻(xiàn)進行檢索，運用Endnote X7、Bicomb 2.0軟件進行文獻(xiàn)計量學(xué)分析。將出現(xiàn)頻次不小于40次的有關(guān)肝纖維化診斷方法的關(guān)鍵詞作為高頻主題詞，進行共詞聚類分析。結(jié)果共檢索出有效文獻(xiàn)1 253篇，文獻(xiàn)年發(fā)表量大致呈上升趨勢。有關(guān)肝纖維化診斷方法的關(guān)鍵詞5 767個，出現(xiàn)頻率最高的高頻關(guān)鍵詞依次為肝活檢、生物化學(xué)指標(biāo)及超聲彈性成像技術(shù)。結(jié)論肝活檢病理檢查仍是肝纖維化診斷的參考標(biāo)準(zhǔn)，血清生物化學(xué)指標(biāo)是肝纖維化的常用檢測手段。以超聲為基礎(chǔ)的肝臟彈性測定技術(shù)現(xiàn)已經(jīng)成為肝纖維化無創(chuàng)診斷的主要方法。

【關(guān)鍵詞】肝纖維化；診斷；文獻(xiàn)計量學(xué)

肝纖維化是慢性肝病的關(guān)鍵階段，及時、準(zhǔn)確地診斷肝纖維化，對于防治病情進展為肝硬化或是肝癌有重要意義。近些年來，對于肝纖維化診斷方法的研究有大量文獻(xiàn)[1-5]發(fā)表，本文采用文獻(xiàn)計量學(xué)研究方法，了解近10年來的國外肝纖維化臨床診斷常用方法的研究狀況。

1資料和方法

1.1數(shù)據(jù)庫來源

納入分析的文獻(xiàn)來自PubMed、Web of science、Embase數(shù)據(jù)庫。

1.2檢索策略

1)選擇關(guān)鍵詞： liver fibrosis， liver cirrhosis， diagnosis，sensitivity and specificity。限定時間范圍: 2005年1月1日至2014年12月31日；(檢索日期2015年1月25日)。

2)檢索式：(1) Pubmed:

#1 “l(fā)iver cirrhosis”[Mesh]

#2 liver cirrhosis[Title/Abstract] OR liver cirrhosis[Title/Abstract] OR hepatic cirrhosis[Title/Abstract] OR hepatic cirrhoses[Title/Abstract] OR liver fibroses[Title/Abstract] OR liver fibrosis[Title/Abstract]

#3 1 OR 2

#4 sensitiv*[Title/Abstract] OR sensitivity and specificity[MeSH Terms] OR diagnose[Title/Abstract] OR diagnosed[Title/Abstract] OR diagnoses[Title/Abstract] OR diagnosing[Title/Abstract] OR diagnosis[Title/Abstract] OR diagnos tic[Title/Abstract] OR diagnosis[MeSH:noexp] OR diagnostic * [MeSH:noexp] OR diagnosis，differential[MeSH:noexp] OR diagnosis[Subheading:noexp]

#5 4 AND 3

#6 5AND Filters: Publication date from 2005/01/01 to 2014/12/31； Humans

(2) Web of science(Web of Science TM 核心合集、Inspec、KCI-朝鮮語期刊數(shù)據(jù)庫、Medline、SciELO Citation Index)：主題“l(fā)iver cirrhosis” OR “l(fā)iver cirrhoses” OR “hepatic cirrhosis” OR “hepatic cirrhoses” OR “l(fā)iver fibroses” OR “l(fā)iver fibrosis”)AND 主題: (diagnos* or sensitiv* or specifici*) AND 主題: (human*)

(3) Embase：(exp liver cirrhosis/ or liver cirrhosis/ or (fibrosis/ or [(?brosis or ?broses or ?brotic or“l(fā)iver disease*”).ti，ab.] and [(hepat* or liver*).ti，ab，kw] and (diagnos* or sensitiv* or specifici*).ti，ab.

1.3納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①以“慢性肝病肝纖維化診斷”為主題的臨床醫(yī)學(xué)學(xué)科期刊文章；②可獲得文章的題錄信息即摘要、關(guān)鍵詞、發(fā)表時間、作者及單位(或可對缺失數(shù)據(jù)填補完整)的文獻(xiàn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除疾病情況：急性肝病、肝硬化、原發(fā)性或繼發(fā)性肝癌，膽管缺失癥，特發(fā)性門脈高壓、先天性肝纖維化，遺傳代謝性疾病如：糖原累積癥、血色病等；肝移植術(shù)后，2種及以上病原重疊及/或合并感染，如：丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)與人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)、乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)與HCV感染情況；合并以下疾病，如：鐮狀紅細(xì)胞性貧血、珠蛋白生成障礙性貧血、肝棘球蚴病、血吸蟲病等；②排除無分析意義類文獻(xiàn)即新聞類、公告類、報道類、簡介類等；③不能獲取全文或題錄資料不完整、數(shù)據(jù)缺失的文獻(xiàn)；④動物實驗研究；⑤重復(fù)性文獻(xiàn)。

1.4研究方法

將所檢文獻(xiàn)導(dǎo)入Endnote X7軟件，根據(jù)題名、作者、年份字段進行查重，兩位研究者分別進行獨立題目或全文查閱，剔除不合格病種，保留資料完整的文獻(xiàn)，文獻(xiàn)篩選過程參考圖1。對相關(guān)文獻(xiàn)的年度分布、期刊分布、關(guān)鍵詞等出現(xiàn)的頻次進行統(tǒng)計分析。將符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)題錄及摘要，以格式導(dǎo)入Bicomb 2.0軟件，由3人分別對有關(guān)肝纖維化試驗室診斷指標(biāo)或方法等關(guān)鍵詞進行提取分析2次，最后將同義詞進行匯總，將出現(xiàn)頻次不小于40次的關(guān)鍵詞作為高頻主題詞，導(dǎo)入SPSS 20.0進行聚類分析。

圖1　文獻(xiàn)篩選過程

2結(jié)果

對所有下載數(shù)據(jù)進行篩選后，最終納入文獻(xiàn)1 253篇。其中g(shù)uideline 3篇，system review and meta-analysis 3篇，review 71篇，Meta-analysis 21篇，其余為studies。

2.1文獻(xiàn)年度分布

從2005至2014年，年發(fā)文量大致呈逐年上升的趨勢(圖2)，于2012年達(dá)到頂峰篇，進2年相關(guān)研究發(fā)表相對持平。

2.2期刊分布

文獻(xiàn)共發(fā)表于254種期刊，載文量前10位的期刊分別為《Journal of Hepatology》162篇，《World Journal of Gastroenterology》62篇，《Liver International》50篇，《PLoS One》45篇，《European Journal of Gastroenterology & Hepatology》28篇，《J Gastroenterology Hepatology》28篇，《Hepatitis Monthly》25篇，《Radiology》23篇，中華肝臟病雜志22篇，《Journal Viral Hepatology》21篇。

圖2　肝纖維化臨床診斷英文文獻(xiàn)年度分布

2.3關(guān)鍵詞的篩選與分析

2.3.1關(guān)鍵詞篩選

運用Bicomb 2.0軟件提取全部題錄中的關(guān)鍵詞共17 055個，對關(guān)鍵詞進行以下整理：(1)刪除研究人群分布詞匯，如human，adult，child，female，male等詞匯后，關(guān)鍵詞為15 360個，其中頻率大于80的關(guān)鍵詞 33個，詳見表1。(2)對關(guān)鍵詞進行人工查閱，對于意義相同的關(guān)鍵詞進行篩選統(tǒng)一，詳見表2。 (3)剔除與肝纖維化診斷方法無關(guān)的詞，如：疾病名稱：hepatitis B chronic，hepatitis C chronic，非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)，非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)，

表1　高頻關(guān)鍵詞的頻數(shù)分布

表2　關(guān)鍵詞的同義合并情況

MRI：magnetic resonance imaging； DTPA：diethylene triamine pentacetic acid; CT：computed momography； TE：transient elastography； ARFI： acoustic radiation force impulse.

fatty liver，fibrosis；研究類型，如review，meta analysis，controlled study，cohort study等；評價指標(biāo)，如sensitivity and specificity， diagnostic accuracy等最終剩余5 767個關(guān)鍵詞。

2.3.2高頻關(guān)鍵詞的聚類分析

高頻關(guān)鍵詞的共詞聚類分析是一種文獻(xiàn)研究方法，其主要原理是統(tǒng)計每組關(guān)鍵詞出現(xiàn)在同一文獻(xiàn)中的次數(shù)， 從而對這些詞進行聚類分析，顯示詞與詞之間的親疏關(guān)系，進一步分析這些詞所代表的學(xué)科主題之間的結(jié)構(gòu)與聯(lián)系[6]。將與肝纖維化診斷方法相關(guān)的關(guān)鍵詞按照出現(xiàn)頻率降序排列，截取頻率≥40次的前20個關(guān)鍵詞作為肝纖維化研究文獻(xiàn)的高頻關(guān)鍵詞，并生成20×20的共詞矩陣。運用SPSS20.0軟件進行聚類分析，生成共詞聚類樹圖(圖3)，其中縱軸文字為高頻關(guān)鍵詞，其對應(yīng)數(shù)字為頻次分布圖中對應(yīng)的序號，橫軸的數(shù)字為兩詞之間的距離，距離越短表示其關(guān)聯(lián)度越強。

圖3　肝纖維化診斷方法高頻關(guān)鍵詞聚類樹狀圖

APFI： aspartate amino transferase to the platelet ratio index; APR： to the platelet ratio index； ARFI： acoustic radiation force impulse； MRI：magnetic resonance imaging； CT：computed momography.

3討論

從高頻主題詞共現(xiàn)聚類樹圖可以看出，近10年來肝纖維化診斷研究主要內(nèi)容包括以下4個方面。

3.1肝活檢組織病理檢查是肝纖維化診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”

Biopsy、liver/pathology是出現(xiàn)次數(shù)最多的關(guān)鍵詞，總計925個。說明肝組織病理檢查是診斷肝纖維化最主要的診斷依據(jù)。盡管其為有創(chuàng)性檢查，具有重復(fù)性差、存在取樣誤差等缺點，但它仍是對肝纖維化做出較精確診斷的檢查方法，尤其是肝纖維化分級和輕-中度肝纖維化程度的診斷。其經(jīng)常做為血液生物化學(xué)指標(biāo)及影像學(xué)檢查無創(chuàng)評估肝纖維化程度的重要參考依據(jù)，具有其他檢查所無法替代的價值，是無創(chuàng)診斷方法的必要補充檢查手段。

3.2單個血清學(xué)指標(biāo)與肝纖維化診斷

肝纖維化的血清學(xué)標(biāo)志物分為直接血清學(xué)標(biāo)志物分為直接血清學(xué)標(biāo)志物(代表細(xì)胞外基質(zhì)組分)和間接血清學(xué)標(biāo)志物(反映肝臟炎性反應(yīng)及功能)。血清學(xué)指標(biāo)操作簡便、經(jīng)濟、重復(fù)性好，易于動態(tài)監(jiān)測，對病程的演變及療效判斷有一定的指導(dǎo)作用，因而為臨床廣泛使用，但對肝纖維化程度判定的特異性低。

3.3影像學(xué)檢查對肝纖維化診斷

傳統(tǒng)二維超聲檢查因其經(jīng)濟、無創(chuàng)、可重復(fù)性，且可觀測肝臟大體形態(tài)變化。但其對早、中期肝纖維化診斷靈敏度較低。肝臟的彈性硬度與肝纖維化程度呈相關(guān)，因此基于超聲基礎(chǔ)的肝臟彈性測定近幾年成為評估肝纖維化的重要手段。多個臨床研究[7-14]發(fā)現(xiàn)，TE、ARFI等應(yīng)用于肝纖維化診斷，不僅可評估肝纖維化的程度并進行定量分級，并可用于不同病因的肝纖維化診斷，且診斷肝纖維化的效能優(yōu)于血清生物學(xué)標(biāo)志物。法國、羅馬尼亞等國家已經(jīng)制定出以TE作為評估肝纖維化程度的指南建議[15-16]。但肝臟的彈性與肝纖維化程度呈非線性關(guān)系，因而彈性影像診斷技術(shù)對肝纖維化，尤其是早期肝纖維化診斷準(zhǔn)確性低。此外，TE及ARFI均存在一定局限性，如TE受肥胖、腹水、膽汁淤積、肝臟炎性反應(yīng)等因素影響；ARFI易受腹腔氣體、肥胖、大血管搏動的影響等。CT、MRI也可以用于肝纖維化定量分析。但其對早期肝纖維化的診斷不敏感，且CT、MRI檢查費用較高，CT還具有輻射性，影響二者在臨床推廣使用。

3.4綜合血清學(xué)指標(biāo)對肝纖維化的診斷

綜合血清學(xué)指標(biāo)對肝纖維化程度的判斷較單項血清學(xué)指標(biāo)提高，但對早-中期肝纖維化診斷方面靈敏度不理想[17-20]。因此，近年來，有研究者[21-23]將血清學(xué)檢查與影像學(xué)檢查相結(jié)合或采用多個指標(biāo)的評分系統(tǒng)進行肝纖維化程度判斷，如APRI與TE聯(lián)合、APRI與ARFI聯(lián)合等從不同程度提高了肝纖維化診斷效能，使近50%患者避免肝活檢。此外，綜合血清學(xué)指標(biāo)評估肝功能狀態(tài)是肝纖維化評估的基礎(chǔ)。

綜上，目前診斷肝纖維化的主要手段為肝活檢、血清學(xué)檢查及影像學(xué)檢查。因肝活檢的損傷性和取材的局限性等缺點，不利于動態(tài)監(jiān)測病情變化，因而無創(chuàng)技術(shù)診斷肝纖維化是未來的發(fā)展趨勢。隨著影像學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展，用以評估肝纖維的無創(chuàng)檢測方法增多，無創(chuàng)診斷肝纖維化精確度提高，使臨床診斷肝纖維化更加準(zhǔn)確、易于被患者接受。

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編輯慕萌

Research highlights analysis of foreign liver fibrosis diagnosis

Zhang Hong1， Tao Sen2， Hao Yu3， Zhao Ziwei3， Liu Nibo3， Wang Hongwu3*

(1.DepartmentofChronicLiverDisease，TianjinSecondaryPeopleHospital，TianjinUniversityofTraditionalChineseMedicine，Tianjin300092，China； 2.DepartmentofHepatobiliary，TheFirstHospitalAffiliatedtoTianjinUniversityofTraditionalChineseMedicine，Tianjin300193，China； 3.DepartmentofEpidemiology，TianjinUniversityofTraditionalChineseMedicine，Tianjin300193，China)

【Abstract】ObjectiveTo explore the research situation in abroad of liver fibrosis in chronic liver disease the last ten years. MethodsThe English literatures which were involved in liver fibrosis diagnosis from 1995 to 2014 have been retrieved on PubMed， Embase， Web of science. The bibliometric analysis has been operated with Endnote X7， Bicomb2.0 software.The high frequency keywords of liver fibrosis diagnostic test have been defined by the frequency not less than 40. At last， the high frequency keywords have been put into SPSS20.0 and made cluster analysis.ResultsA total of 1 253 available literatures have been screened， roughly the amount of literatures published on the rise. The 5 767 key words of liver fibrosis diagnostic test have been screened. The most frequent key words are biopsy，biological markers and elastography in the order. ConclusionBiopsy is still the diagnostic reference standard of liver fibrosis. Serological examination is common testing method. Imaging，especially ultrasonic elasticity measurement has been major noninvasive diagnostic means.

【Key words】liver fibrosis； diagnosis； bibliometric analysis

(收稿日期：2015-07-17)

【中圖分類號】R 575.2

[doi：10.3969/j.issn.1006-7795.2016.01.016]

*Corresponding author， E-mail：tjwanghw55@163.com

基金項目：國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)預(yù)防醫(yī)學(xué)重點培育學(xué)科建設(shè)項目[(2012)170]。 This study is supported by TCM Preventive Medicine Major Cultivate Discipline Construction Project of National Traditional Chinese Medicine[(2012)170].

網(wǎng)絡(luò)出版時間：2016-01-2718∶00網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.R.20160127.1800.016.html

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