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(1. 首都科醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100038； 2. 首都醫(yī)科大學(xué)消化病學(xué)系，北京 100050；3. 中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所，北京 100000)

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鐵道部機(jī)關(guān)體檢人員非酒精性脂肪肝危險(xiǎn)因素分析

王滄海1，2宿慧1，2陶旭光3林香春1，2吳靜1，2*臺衛(wèi)平1，2劉揆亮1，2

(1. 首都科醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100038； 2. 首都醫(yī)科大學(xué)消化病學(xué)系，北京 100050；3. 中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所，北京 100000)

【摘要】目的探討鐵道部機(jī)關(guān)體檢人群非酒精性脂肪性肝病危險(xiǎn)因素及血清預(yù)警因子并進(jìn)行相關(guān)分析。方法對參加健康體檢的鐵路職工進(jìn)行身高、體質(zhì)量、血脂、血糖、肝腎功能等測定及腹部超聲檢查，進(jìn)行不同程度非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease， NAFLD)組和健康對照組之間的比較。結(jié)果鐵道部機(jī)關(guān)體檢人員共1 705人，納入研究1 337人，多因素Logistic 回歸分析顯示，隨著脂肪肝程度加重，體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)、腰圍、三酰甘油、血糖、尿酸呈升高趨勢，而高密度脂蛋白膽固醇呈下降趨勢。血清白介素-6(interleukin-6)、腫瘤壞死因子-α在不同程度脂肪肝組均高于對照組，以脂肪肝家族成員組升高最為顯著，而粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)、成纖維細(xì)胞生長因子在輕中度脂肪肝組顯著升高。結(jié)論隨著代謝紊亂的加重，脂肪肝程度加重，且IL-6、TNF-α在脂肪肝家族成員組明顯升高。

【關(guān)鍵詞】脂肪肝；危險(xiǎn)因素；白介素-6；腫瘤壞死因子-α

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)的代謝性疾病，在排除酒精性、病毒性等其他原因后方可診斷。隨著我國人民生活飲食習(xí)慣的改變，目前發(fā)病率逐漸升高，若不加干預(yù)，部分可進(jìn)展至肝硬化[1]，但由于NAFLD臨床癥狀不明顯，不易引起患者重視，尋找簡單易行的臨床和生物學(xué)標(biāo)志，進(jìn)行早期診斷、早期干預(yù)具有重要臨床意義。本文擬對鐵道部職工在我院體檢人群NAFLD的危險(xiǎn)因素及細(xì)胞因子加以探討。

1對象與方法

1.1研究對象

2011年10月鐵道部體檢人員共1 705人，剔除合并其他疾病者(病毒性及酒精性肝病，甲狀腺功能異常、血液病、慢性腎功能不全等)及既往有長期飲酒史、既往脂肪肝本次體檢正常者，納入研究1 337人，其中男∶女=632∶705；年齡25～75歲。其中健康對照組713人，年齡(56.07±14.68)歲，非酒精性脂肪性肝病組624人，年齡(56.02±12.13)歲，男∶女=279∶345。其中有4位職工家族中多位直系親屬肥胖，合并有脂肪肝，篩取符合本研究的親屬共20人入組，均為重度脂肪肝。

1.2一般資料

采集研究對象一般資料：性別、年齡、飲酒史、吸煙史、既往疾病史及家族史等。由有經(jīng)驗(yàn)的內(nèi)科醫(yī)師測量研究對象的身高、體質(zhì)量、血壓，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index， BMI)。

1.3實(shí)驗(yàn)室檢測

禁食水8 ～12 h后清晨抽血，檢測丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate amino transferase，AST)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase， ALP)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(glutamate transpeptidase，GGT)、尿素氮(urea nitrogen，BUN)、肌酐(creatinine，Cr)、尿酸(uric acid，UA)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol， LDL-C)、空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)。應(yīng)用美國伯樂Bio-rad公司27因子液態(tài)芯片對上述人群的血清進(jìn)行細(xì)胞因子檢測。

1.4脂肪肝的診斷

采用日本產(chǎn)Aloka α10 超聲顯像儀，探頭頻率3.5 MHz，由超聲科主治醫(yī)師以上人員操作，依據(jù)2007 年非酒精性脂肪性肝病指南推薦的脂肪肝超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]分為輕、中、重度。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1非酒精性脂肪肝患者危險(xiǎn)因素分析

將體檢符合本研究入組標(biāo)準(zhǔn)的脂肪肝患者根據(jù)超聲結(jié)果，分為輕、中、重度脂肪肝3組，將各項(xiàng)化驗(yàn)指標(biāo)及體質(zhì)量指標(biāo)與對照組進(jìn)行了分析。Logistic回歸分析，身高、體質(zhì)量、腰圍P值均大于0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，UA、GLU、HDL-C的P值均小于0.01，且NAFLD發(fā)病與HDL-C呈負(fù)相關(guān)，系數(shù)為-1.743，與UA、GLU呈正相關(guān)，系數(shù)分別為0.005、0.189，詳見表1。

分組為對照組0、輕度脂肪肝1、中度脂肪肝2、重度脂肪肝組3進(jìn)一步分析。首先進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，腰圍和BMI符合正態(tài)，進(jìn)行方差分析，方差不齊，故均進(jìn)行秩和檢驗(yàn)，結(jié)果顯示，隨著脂肪肝程度加重，體質(zhì)量、BMI、腰圍、三酰甘油、血糖、尿酸呈升高趨勢，而HDL-C呈下降趨勢(表2)，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，提示體質(zhì)量、BMI、腰圍、三酰甘油、血糖、尿酸可作為NAFLD患者的預(yù)警因子。

2.2NAFLD患者血清細(xì)胞因子檢測及意義

應(yīng)用伯樂Bio-rad公司27因子液態(tài)芯片對上述人群的血清進(jìn)行細(xì)胞因子檢測，統(tǒng)計(jì)分析顯示，白介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)、成纖維細(xì)胞生長因子(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF)4個(gè)因子在NAFLD人群陽性率顯著(圖1)。

2.3不同程度脂肪肝血清細(xì)胞因子的比較

進(jìn)一步對輕度NAFLD、中度NAFLD、重度NAFLD，脂肪肝家族組間IL-6、TNF-α、GM-CSF、FGF水平進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。由于重度脂肪肝組人數(shù)較少，只有21例，家族組重度脂肪肝20例，而輕、中度脂肪肝組人數(shù)多達(dá)200～300例，因此對輕中度和對照組，從不同年齡段(25～35歲，35～45歲，45～60歲，60～75歲，前兩每組10人，后兩組每組11人)采用隨機(jī)數(shù)字表法選取了部分對照組及輕中度脂肪肝組患者。

表1　Logistic回歸

表2　不同程度脂肪肝患者體質(zhì)量、BMI、腰圍、三酰甘油、血糖、尿酸及HDL-C比較

BMI:body mass index; TG:triglyceride; GLU:blood glucose; HDL-C: high density lipoprotein cholesterol; UA:uric acid; NAFLD:nonalcoholic fatty liver disease; Severe fatty liver in 41 cases， including 20 cases of fatty liver family members.

IL-6、TNF-α兩兩比較與對照組相比，各組與對照組相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，輕中重度脂肪肝3組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。脂肪肝家族組顯著高于其他各組及對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。顯示GM-CSF、FGF在輕中度脂肪肝組顯著升高，與對照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但重度脂肪肝及脂肪肝家族組又下降，提示GM-CSF、FGF可能作為發(fā)病早期的標(biāo)志，詳見表3。

圖1　27因子液態(tài)芯片檢測

The result of Bio-Rad liquid chip of 27 factors show that interleukin-6、tumor necrosis factor-α、granulocyte-macrophage colony stimulating factor、 fibroblast growth factor are positive in nonalcoholic fatty liver disease patient， where are red in the figure.

表3脂肪肝輕重分組及家族患者IL-6、TNF-α水平比較

Tab.3The level of IL-6、TNF-α in different severity NAFLD

GroupNumberofcasesIL-6TNF-aGM-CSFFGFControl404.41±7.8226.19±14.4110.32±20.1013.57±6.79Mild425.73±2.1528.07±11.6135.21±34.6726.03±13.25Moderate425.29±2.0427.41±13.4225.45±23.6425.00±12.81Severe214.97±1.4529.20±23.106.72±4.7317.81±9.68Family209.89±3.6285.68±29.2912.44±6.3019.81±6.56 IL-6:interleukin-6;TNF-α:tumornecrosisfactor-α;GM-CSF:granulocyte-macrophagecolonystimulatingfactor;FGF:fibroblastgrowthfactor;NAFLD:nonalcoholicfattyliverdisease.

3討論

NAFLD是遺傳-環(huán)境-代謝應(yīng)激相關(guān)性肝病，還是全身性疾患在肝臟的病理表現(xiàn)，與肥胖、胰島素抵抗、代謝綜合征、心腦血管的粥樣硬化密切相關(guān)[3]，部分患者可進(jìn)展為肝硬化[4]。但是由于本病無明顯臨床癥狀，不易引起患者的重視。NAFLD與代謝綜合征的臨床和生物化學(xué)指標(biāo)密切相關(guān)，最后大多數(shù)患者在肝硬化之前可能已經(jīng)死于心腦血管疾病[5]。本組研究中患者體檢資料ALT、AST、BMI、三酰甘油、腰圍隨著脂肪肝程度的加重呈升高趨勢，而HDL-C則相反，與脂肪肝嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，與李寶莉等[6]的結(jié)果一致，上述指標(biāo)可作為脂肪肝患者的預(yù)警因子，其中近期腰圍的增長對脂肪肝的診斷較其他指標(biāo)更為有效便捷[1]。

我國NAFLD的發(fā)病機(jī)制尚未明確， 但TNF-α、 IL-6 等細(xì)胞因子[7-8]及胰島素抵抗在NAFLD 發(fā)病中的作用日益受到臨床重視[9]。人體通過NF-κb途徑誘導(dǎo)而導(dǎo)致腫瘤壞死因子TNF-α、白介素-6等炎性反應(yīng)因子產(chǎn)生增加，不僅導(dǎo)致肝細(xì)胞變性壞死、炎性反應(yīng)細(xì)胞浸潤，還對血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生損害，導(dǎo)致心腦血管病變的發(fā)生[10]。NAFLD患者脂肪組織和肝臟聚集了異常增多的巨噬細(xì)胞， 后者是炎性反應(yīng)細(xì)胞因子的重要來源。本研究結(jié)果顯示與對照組相比，NAFLD組、家族性脂肪肝患者TNF-α、IL-6均升高，其中TNF-α在脂肪肝家族患者群升高尤為顯著，可能是由于此組人群中已有14例合并有糖尿病、高血壓等代謝綜合征，與謝伶俐等[11]的研究結(jié)果一致。提示TNF-α 可能是脂肪肝由輕到重進(jìn)展的血清學(xué)標(biāo)志物。詹磊磊等[12]曾對NAFLD患者隨訪5年，測定了NAFLD患者和正常對照的FGF，發(fā)現(xiàn)NAFLD組FGF顯著升高，但未對脂肪肝嚴(yán)重程度進(jìn)行分組分析。此前關(guān)于GM-CSF與肝病的研究主要是與病毒性肝炎相關(guān)[13]，提示GM-CSF在肝炎肝損害中能起到免疫激活作用，通過激活免疫反應(yīng)，間接造成肝損害。而本研究中GM-CSF、FGF在輕中度脂肪肝組顯著升高，但在重度脂肪肝及脂肪肝家族組又呈下降，提示GM-CSF、FGF可能作為發(fā)病早期的標(biāo)志。本研

究的不足之處是細(xì)胞因子測定的患者例數(shù)偏少，尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行深入研究。

4參考文獻(xiàn)

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編輯孫超淵

Risk and early warning factors in the nonalcoholic fatty liver disease patients

Wang Canghai1，2， Su Hui1，2，Tao Xuguang3， Lin Xiangchun1，2， Wu Jing1，2*， Tai Weiping1，2， Liu Kuiliang1，2

(1.DepartmentofGastroenterology，BeijingShijitanHospital，CapitalMedicalUniversity，Beijing100038，China; 2.FacultyofGastroenterologyofCapitalMedicalUniversity，Beijing100050，China; 3.InstituteofBasicTheoryforChineseMedicine，ChinaAcademyofChineseMedicalSciences，Beijing100000，China)

【Abstract】ObjectiveTo investigate the risk factors for the nonalcoholic fatty liver disease(NAFLD) patients in railway staffs. MethodsWe measured the waist， height， and detected the serum fasting blood glucose， blood lipids， liver function， renal function and blood routine.Serum interleukin-6(IL-6)， tumor necrosis factor-α(TNF-α) were detected using the method of liquid phase chip. ResultLogistic regression analysis showed that the incidence and the seriousness of NAFLD were associated with higher body mass index(BMI)， triglyceride， waist circumference and blood glucose. Serum IL-6， TNF-α were higher in patients with different severity of nonalcoholic fatty liver disease， especially in family members of patients iwth NAFLD. ConclusionThe seriousness of NAFLD was associated with the level of metabolic disorders.IL-6 and TNF-α were much higher in family members of patients with NAFLD.

【Key words】nonalcoholic fatty liver disease; risk factors;interleukin-6; tumor necrosis factor-α

(收稿日期：2015-12-25)

【中圖分類號】R 57

[doi：10.3969/j.issn.1006-7795.2016.01.006]

*Corresponding author， E-mail： wujing36@163.com

基金項(xiàng)目：國家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心基金(2015BAI13B09)。This study was supported by the National Clinical Research Center for Digestive Diseases (2015BAI13B09).

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2016-01-2716∶14網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.R.20160127.1614.008.html

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