諶洪飛 陳聲玉 李夢林

摘要：目的 評(píng)價(jià)孟魯司特聯(lián)用布地奈德對(duì)兒童咳嗽變異型哮喘的有效性和安全性。方法 在PubMed、EMBASE、CENTRAL、CBM和CNKI等數(shù)據(jù)庫中檢索從創(chuàng)建以來至2014年3月關(guān)于孟魯司特聯(lián)用布地奈德治療兒童咳嗽變異型哮喘的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的文獻(xiàn)，由研究人員對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選和數(shù)據(jù)提取，并用RevMan 5.0進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 納入19項(xiàng)研究，1357例兒童咳嗽變異型哮喘，其中孟魯司特聯(lián)用布地奈德組812例和對(duì)照組792例，Meta分析顯示：兩組近期有效率、肺功能改善情況（FEV1、PEF）、隨訪復(fù)發(fā)情況孟魯司特聯(lián)用布地奈德組與對(duì)照組有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.01），而對(duì)于不良反應(yīng)發(fā)生情況，兩組相比無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.21）；且無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論 孟魯司特聯(lián)用布地奈德治療兒童咳嗽變異型哮喘可以提高患兒臨床有效率，改善肺功能，減少復(fù)發(fā)率，并且未顯著增加不良反應(yīng)發(fā)生率，但仍然需要開展更多高質(zhì)量的多中心、大樣本、前瞻性、隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)加以進(jìn)一步驗(yàn)證。

關(guān)鍵詞：孟魯司特；布地奈德；兒童咳嗽變異型哮喘；Meta分析

Analysis of Montelukast Combined with Budesonide in the Treatment of Children with Cough Variant Asthma Meta

ZHAN Hong-fei，CHEN Sheng-yu，LI Meng-lin

（Maternal and Child Health Care Hospital of Huaihua，Huaihua 418000，Hunan，China）

Abstract：Objective To evaluate the effectiveness and safety of Montelukast combined with Budesonide in the treatment of children`s cough variant asthma.Methods The PubMed，EMBASE， CENTRAL， CBM and CNKI were searched up from established to March， 2014 ， to find the clinical random controlled trials of Montelukast combined with Budesonide for the disease of children with cough variant asthma， references and dates were filtered and extracted by researchers literature，and meta analysis with RevMan 5.0. Results 19 clinical trials with 1357 cases were included in total. 812 patients were in Montelukast combined with Budesonide group， 792 patients were control group. Meta analysis indicated that the clinical efficiency， lung function（FEV1、PEF）and the recurrent rate after follow-up in the experimental group were superior to the control group and the differences were statistically significant（P<0.01）. Although there were no statistically significant（P=0.21）between the two groups in adverse reaction， there was no seriously adverse effect. Conclusion Montelukast combined with Budesonide can improve the clinical efficiency and lung function and reduce recurrence rate for children with cough variant asthma， in addition， there were no obviously adverse reactions after its treatment. However， it is necessary to carry out more multi center， high quality， large sample， prospective， randomized， double blind clinical trials for further validation.

Key words：Montelukast； Budesonide； cough variant asthma； Meta analysis

咳嗽變異型哮喘又稱咳嗽型哮喘，是指以慢性咳嗽為主要表現(xiàn)或唯一表現(xiàn)的特殊類型支氣管哮喘[1]。近10余年來，隨著對(duì)慢性咳嗽病因的研究，咳嗽變異型哮喘 日益受到關(guān)注。目前認(rèn)為咳嗽變異型哮喘是慢性咳嗽的最常見病因之一[2，3]。目前咳嗽變異型哮喘在我國的發(fā)病率約為0.73%[4]，但到目前為止咳嗽變異型哮喘尚無明確的臨床療法能夠進(jìn)行針對(duì)性治療，隨著對(duì)咳嗽變異型哮喘的發(fā)病機(jī)制研究，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合白三烯抑制劑治療咳嗽變異型哮喘在臨床上獲得了較好的療效。本研究通過文獻(xiàn)檢索，采用Meta分析方法，對(duì)孟魯司特聯(lián)合布地奈德治療兒童咳嗽變異型哮喘的療效和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，為孟魯司特聯(lián)合布地奈德治療兒童咳嗽變異型哮喘的提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①所有病例是均符合全部符合兒科咳嗽變異型哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)。②采用隨機(jī)方法對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行分配，研究方法和對(duì)疾病的診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)的定義基本相似；④干預(yù)措施為孟魯斯特組和布地奈德為干預(yù)手段的隨機(jī)對(duì)照研究；⑤結(jié)局指標(biāo)為臨床有效率、肺功能指標(biāo)、復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①綜述，理論闡述，專家經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，評(píng)價(jià)性文章；②中藥和中藥的對(duì)照試驗(yàn)，或無隨機(jī)對(duì)照；③藥理學(xué)、動(dòng)物性試驗(yàn)、藥代動(dòng)力學(xué)等非臨床試驗(yàn)研究。

1.3資料檢索 在中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫中檢索中文文獻(xiàn)，中文檢索詞：孟魯斯特、布地奈德；兒童咳嗽變異型哮喘。在PubMed、CENTRAL、EMBASE數(shù)據(jù)庫中檢索外文文獻(xiàn)，中英文限制，英文檢索詞：Montelukast，Budesonide；Child Cough Variant Asthma。檢索時(shí)間范圍從創(chuàng)立至2014年3月。

1.4文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取 由2名研究者獨(dú)立對(duì)檢索所獲得文獻(xiàn)的題目和摘要進(jìn)行閱讀，剔除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。對(duì)潛在文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)確定最終納入研究的文獻(xiàn)。為避免主觀偏見，資料提取隱去作者姓名、刊物名稱、年份及國家。若遇分歧，2名研究者討論后決定。

1.5文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 綜合 Jadad 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)分法[5]隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，主要評(píng)價(jià)項(xiàng)目有：①是否正確隨機(jī)；②是否分配隱藏；③是否盲法；④ 有無失訪或退出等。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用危險(xiǎn)比率RR及其95%C，計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）及其95%CI，遇測量方法或單位不同時(shí)，選擇標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD）及其95%CI。對(duì)各臨床試驗(yàn)的異質(zhì)性檢驗(yàn)則選用χ2檢驗(yàn)，Meta分析選擇固定效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1一般資料結(jié)果 文獻(xiàn)檢索篩查出潛在文獻(xiàn)181篇，閱讀文題和摘要，剔除重復(fù)文獻(xiàn)8篇，排除85篇不符合文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)，最終19篇共計(jì)1357例患者被納入進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。所納入的19篇[6～24]文獻(xiàn)及文獻(xiàn)特征如下（見圖1，表1）。

圖1 文件檢索流程圖

2.2 臨床療效分析 納入文獻(xiàn)療效的Meta-分析對(duì)19篇文獻(xiàn)的總體療效評(píng)價(jià)：合并19篇文獻(xiàn)的治療頻數(shù)為效應(yīng)量，進(jìn)行Meta-分析，結(jié)果見圖1。19個(gè)研究報(bào)告了療效有效率，結(jié)果顯示：孟魯司特聯(lián)合布地奈德與對(duì)照組相比，各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較?。é?=9.07， P=0.96，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并后的綜合效應(yīng)；兩者存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（OR=1.77， 95%CI： 1.43-2.20， P<0.00001 ），說明與對(duì)照組相比，孟魯司特聯(lián)合布地奈德提高咳嗽變異性性哮喘的有效率。均表明，孟魯司特聯(lián)合布地奈德和對(duì)照組的臨床療效差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖2 孟魯司特聯(lián)合布地奈德對(duì)咳嗽變異型

哮喘臨床療效的森林圖

2.3肺功能的評(píng)價(jià) 7個(gè)研究報(bào)告了FEV1（L）的改變情況，結(jié)果顯示：孟魯司特聯(lián)合布地奈德與對(duì)照組相比，各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小（χ2=35.15，P=0.89，I2=83%），采用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并后的綜合效應(yīng)；兩者存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（OR=0.17，95%CI：0.11～0.24，P<0.00001），說明與對(duì)照組相比，孟魯司特聯(lián)合布地奈德提高改善患兒的肺功能。2個(gè)研究報(bào)告了PEF（L），結(jié)果顯示：孟魯司特聯(lián)合布地奈德與對(duì)照組相比，各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較?。é?=0.02，P=0.89，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并后的綜合效應(yīng)；兩者存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（OR=10.44 95%CI：6.84～14.04，P<0.00001），說明與對(duì)照組相比，孟魯司特聯(lián)合布地奈德可提高改善患兒的肺功能，并具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見圖3。

圖3 孟魯司特聯(lián)合布地奈德對(duì)咳嗽變異型

哮喘肺功能的森林圖

2.4復(fù)發(fā)率評(píng)價(jià) 8個(gè)研究比較了患兒的復(fù)發(fā)情況，結(jié)果顯示：孟魯司特聯(lián)合布地奈德與對(duì)照組相比，各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較?。é?=3.59，P=0.83，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并后的綜合效應(yīng)；兩者存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（OR=0.27， 95%CI：0.17-0.43，P<0.00001），說明與對(duì)照組相比，孟魯司特聯(lián)合布地奈德能降低咳嗽變異型哮喘的復(fù)發(fā)率，見圖4。

圖4 孟魯司特聯(lián)合布地奈德對(duì)咳嗽變異型

哮喘復(fù)發(fā)率的森林圖

2.5不良反應(yīng)發(fā)生率評(píng)價(jià) 7個(gè)研究比較了患兒的復(fù)發(fā)情況，結(jié)果顯示：孟魯司特聯(lián)合布地奈德與對(duì)照組相比，各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較?。é?=5.21，P=0.52，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并后的綜合效應(yīng)；兩者存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（OR=1.45，95%CI：0.81～2.58，P=0.21），說明與對(duì)照組相比，孟魯司特聯(lián)合布地奈德未明顯增加患者的不良反應(yīng)發(fā)生率。其不良反應(yīng)主要發(fā)生為：惡心、嘔吐、腹瀉、頭暈聲嘶和喉部不適等不良反應(yīng)，但未見明顯嚴(yán)重的不良反應(yīng)，見圖5。

圖5 孟魯司特聯(lián)合布地奈德對(duì)咳嗽變異型

哮喘不良反應(yīng)的森林圖

2.6偏倚分析 從圖6漏斗圖形狀可知圖形左右不對(duì)稱未呈現(xiàn)倒漏斗圖分布，提示本次研究納入的文獻(xiàn)存在一定的發(fā)表性偏倚。結(jié)果顯示圖形不對(duì)稱，提示存在發(fā)表性偏倚。出現(xiàn)的原因可能是：一方面搜集的文獻(xiàn)均為中文；另一方面作者或者雜志社更偏向于發(fā)表陽性結(jié)果的論文，這導(dǎo)致陰性結(jié)果文獻(xiàn)的缺乏而形成發(fā)表性偏倚，最終可能造成Meta-分析過高地估計(jì)真實(shí)的治療效果。

圖6 發(fā)表性偏倚分析

3 討論

目前，治療咳嗽變異性哮喘尚無明確的治療方案，指南已經(jīng)推薦支氣管擴(kuò)張劑，小劑量吸入糖皮質(zhì)激素以及白三烯抑制劑等，但其并不能從根本上減輕氣道的慢性炎癥[25]。目前越來越多研究表明，小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)用以及白三烯抑制劑能夠較好的治療咳嗽變異型哮喘，試圖從慢性炎癥控制和白三烯抑制兩個(gè)方面同時(shí)作用達(dá)到治療防治咳嗽變異型哮喘的目的[26，27]。這些研究使得部分患者獲益，本次研究應(yīng)用Meta分析的手段對(duì)該用藥方案進(jìn)行了進(jìn)一步的分析研究。

本研究通過Meta分析對(duì)孟魯司特聯(lián)合布地奈德來治療咳嗽變異型哮喘的臨床療效和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果表明，孟魯司特聯(lián)合布地奈德較對(duì)照組治療咳嗽變異型哮喘在近期臨床療效、肺功能改變以及減少復(fù)發(fā)率等指標(biāo)均明顯優(yōu)于對(duì)照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；但兩組在不良反應(yīng)發(fā)生率的對(duì)比無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.21），該結(jié)果表明，孟魯司特聯(lián)合布地奈德來治療咳嗽變異型哮喘具有更好的臨床療效，并且未增加聯(lián)用不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，提示在臨床應(yīng)用中上孟魯司特聯(lián)合布地奈德聯(lián)用方案有一定的推廣價(jià)值。

本研究遵循循證醫(yī)學(xué)相關(guān)研究結(jié)果，采用Meta分析對(duì)收集到的孟魯司特聯(lián)合布地奈德治療咳嗽變異型哮喘的臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果進(jìn)行合并分析，克服了不完全一致的結(jié)果及實(shí)驗(yàn)樣本量偏小等不足，提高了統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)效能，為臨床實(shí)踐與決策提供了較為可靠的證據(jù)。雖然本次研究表明孟魯司特聯(lián)合布地奈德治療咳嗽變異型哮喘的臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，但由于納入文獻(xiàn)均為國內(nèi)中文文獻(xiàn)，方法學(xué)質(zhì)量較低，存在一定的發(fā)表偏倚、語言高偏倚、選擇性高偏倚、實(shí)施高偏倚、報(bào)告高偏倚的可能性，致科學(xué)性和可靠下降。因此，今后有必要開展更多大樣本、高質(zhì)量、隨機(jī)、雙盲臨床研究加以驗(yàn)證。

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