張　宇, 董常峰, 李漢英, 駱永芳, 李玉丹

(廣東省深圳市第三人民醫(yī)院 超聲科, 廣東 深圳, 518112)

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聲輻射力脈沖成像技術在評估中西醫(yī)結合治療慢性乙型病毒性肝炎合并肝纖維化療效中的應用

張宇, 董常峰, 李漢英, 駱永芳, 李玉丹

(廣東省深圳市第三人民醫(yī)院 超聲科, 廣東 深圳, 518112)

摘要:目的探討聲輻射力脈沖成像技術(ARFI)在評估恩替卡韋(ETV)聯(lián)合復方鱉甲軟肝片治療慢性乙型病毒性肝炎(CHB)合并肝纖維化療效中的作用。方法 將60例CHB合并肝纖維化患者隨機分為A、B 2組，每組30例。A組給予ETV聯(lián)合復方鱉甲軟肝片治療，B組給予ETV聯(lián)合安慰劑治療。治療前后，分別檢測肝功能及肝纖維化相關指標，行ARFI檢查，并評估其檢查準確率。結果治療后，2組丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、透明質(zhì)酸(HA)、層粘連蛋白(LN)、IV型膠原(IV-C)水平均較治療前明顯降低(P<0.01)，其中A組降低幅度更為顯著(P<0.01)。治療后，A組ARFI檢測均值明顯下降(P<0.01)，B組無明顯變化，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。ARFI對S4期的診斷性能最好，診斷準確率高達98%。結論ETV聯(lián)合復方鱉甲軟肝片能有效改善CHB合并肝纖維化患者的肝功能，抑制肝纖維化進展。ARFI可作為評估肝纖維化程度的一種無創(chuàng)檢查方法。

關鍵詞:聲輻射力脈沖成像技術; 慢性乙型病毒性肝炎; 肝纖維化; 恩替卡韋; 復方鱉甲軟肝片

大量研究[1-3]表明，慢性肝病患者的預后、治療效果等均取決于肝組織的纖維化程度，只有阻止肝纖維化形成，才能減少終末期肝病的發(fā)生。因此，早期診斷、有效阻止肝纖維化進展對患者的預后至關重要。目前，肝臟組織活檢是診斷肝纖維化的金標準，但因其有創(chuàng)，導致在臨床應用受到一定限制，且活檢后可能出現(xiàn)感染等合并癥[4]。聲輻射力脈沖成像技術(ARFI)操作簡便，費用低，具有無創(chuàng)、可重復性等特點，能夠?qū)M織彈性分布特征進行定性、定量評價，且檢出的準確率較一般超聲儀器更為可靠[5]。本研究采用ARFI評估慢性乙型病毒性肝炎(CHB)合并肝纖維化患者經(jīng)中西醫(yī)結合治療前后的肝纖維化情況，探討ARFI在此類患者中的應用價值，現(xiàn)報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2013年6月—2014年12月深圳市第三人民醫(yī)院收治的CHB合并肝纖維化患者60例，均符合《病毒性肝炎防治方案》中CHB診斷標準[6]，其中男47例，女13例；平均年齡(43.87±9.60)歲。納入標準: ① 慢性HBV感染，HBsAg陽性; ② HBeAg陽性，HBV-DNA>105 IU/mL或HBeAg陰性，HBV-DNA>104 IU/mL; ③ 丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)>2×ULN; ④ 肝組織學提示Knodell>4分，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2。排除標準: ① 近6個月內(nèi)使用過抗HBV活性藥物(包括干擾素、核苷類似物等); ② 重疊甲、丙、丁型肝炎病毒感染; ③ 自身免疫性肝病、脂肪性肝病、藥物性肝病等其他類型肝病; ④ 遺傳性疾病; ⑤ 懷孕或哺乳期婦女; ⑥ 其他重要器官疾病，或研究者評估后不適合參與。將患者隨機分為A、B 2組，每組30例。2組一般資料比較無顯著差異(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)深圳市第三人民醫(yī)院醫(yī)學倫理會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1治療方法：A組給予恩替卡韋(ETV)聯(lián)合復方鱉甲軟肝片治療，ETV 1片/次，1次/d；復方鱉甲軟肝片4片(2.0 g)/次，3次/d。B組給予ETV聯(lián)合安慰劑治療，ETV 1片/次，1次/d；安慰劑4片(2.0 g)/次，3次/d。療程均為6個月～1年。

1.2.2檢測：采集2組空腹靜脈血2 mL，提取血清，采用全自動生化分析儀檢測2組ALT、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平，采用放射免疫法檢測血清透明質(zhì)酸(HA)、層粘連蛋白(LN)、IV型膠原(IV-C)等肝纖維化指標。

1.2.3肝穿刺活檢術：保證≥50%患者治療前后各完成1次肝臟穿刺活檢術。取長約15 mm肝組織，常規(guī)石蠟切片，行HE、Masson、網(wǎng)織纖維染色。

1.2.4ARFI檢查：采用西門子Acuson S2000彩色多普勒超聲診斷儀，檢測時凸陣探頭選用4C1，探頭頻率2.0～4.0 MHz，最大顯示深度30 cm，組織基波成像，機械指數(shù)1.7。所有患者取平臥位，常規(guī)掃描肝二維、彩色血流顯像。專人操作，啟動ARFI系統(tǒng)，囑患者屏氣、暫停呼吸，避開其肝組織、膽管及內(nèi)部的血管，掃描肝被膜下深度≤2 cm的肝實質(zhì)組織，測量ARFI值。在必要區(qū)域，需多點測量并重復，最后取平均值。

1.3觀察指標

治療前及治療后，分別檢測肝功能及肝纖維化相關指標，行肝臟穿刺活檢術或ARFI檢查，并對ARFI檢查準確率進行評估。準確率=(真陽性+真陰性)/總數(shù)×100%。

1.4判定標準

指定3名病理醫(yī)師分別閱片，之后由病理室主任對所有標本實行盲法閱片。肝纖維化程度判定參照Scheuer分級標準，具體為: S0期，無肝纖維化；S1期，匯管區(qū)纖維化擴大，局限于竇周及小葉內(nèi)纖維化; S2期，匯管區(qū)周圍纖維化，纖維間隔形成，小葉結構保留; S3期，纖維間隔伴有小葉結構紊亂，無肝硬化; S4期，早期肝硬化。

1.5統(tǒng)計學方法

2結果

2.12組治療前后肝功能及肝纖維化相關指標比較

治療前，2組ALT、AST、HA、LN及IV-C水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后, 2組ALT、AST、HA、LN及IV-C水平均較治療前明顯降低(P<0.01)，其中A組降低幅度更為顯著(P<0.01)。見表1。

表1　2組治療前后肝功能及肝纖維化相關指標比較

與治療前比較, **P<0.01; 與B組比較, ##P<0.01。

2.22組治療前后ARFI檢測均值比較

治療前，2組ARFI檢測均值比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，A組ARFI檢測均值明顯下降(P<0.01)，B組無明顯變化，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2　2組治療前后ARFI檢測均值比較　m/s

與治療前比較, **P<0.01; 與B組比較, #P<0.05。

2.3ARFI檢查與肝穿刺活組織病理結果比較

治療前、后共51例(85.0%)經(jīng)肝穿刺活組織病理檢查。S0期、S1期、S2～S3期及S4期肝纖維化患者肝右葉組織的ARFI檢測均值分別為(1.11±0.16) m/s、(1.14±0.16) m/s、(1.42±0.32) m/s和(1.99±0.56) m/s, 其中S2～S3期、S4期與S0期或S1期比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，而S4期與S2～S3期比較差異亦有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。ARFI對S4期的診斷性能最好，診斷準確率高達98%。見表3。

表3　ARFI檢查與肝穿刺活組織病理檢查結果比較[n(%)]

3討論

每年有2.1%CHB患者發(fā)展為肝纖維化和肝癌，而肝纖維化患者中肝癌的年發(fā)生率為3%～6%[7]。肝組織纖維化程度越重，復方鱉甲軟肝片治療效果越差，而抗病毒及抗肝纖維化的“雙抗”治療，或可提高臨床療效[8]。姚云潔等[9]研究發(fā)現(xiàn)，中藥抗纖維化治療的同時聯(lián)合應用抗病毒藥物，可以獲得較單純抗病毒治療更佳的臨床效果，提示兩藥可能存在協(xié)同作用。ETV為鳥嘌呤核苷類似物，對HBV多聚酶有抑制作用，可強效抑制HBV的復制活性[10]。復方鱉甲軟肝片為中藥保肝藥物，具有軟堅散結、化瘀解毒、益氣養(yǎng)血的功效。宮嫚等[11]研究表明，復方鱉甲軟肝片對肝纖維化早期有明顯阻斷作用，可有效抑制貯脂細胞增殖，減少膠原蛋白合成及其在Disse腔的過量沉積，溶解和吸收已形成的肝纖維化。本研究結果顯示，2組治療后ALT、AST、HA、LN及IV-C水平均較治療前明顯降低，其中A組降低幅度更為顯著，說明ETV聯(lián)合復方鱉甲軟肝片能有效改善肝功能，抑制肝纖維化進展，療效優(yōu)于ETV聯(lián)合安慰劑。

慢性肝病時，細胞外基質(zhì)過量的沉積使肝組織發(fā)生纖維化。肝纖維化是慢性肝病發(fā)展的重要病理特征，也是肝硬化發(fā)生發(fā)展過程的必經(jīng)環(huán)節(jié)。如何準確、無創(chuàng)性地診斷肝纖維化或評估臨床效果成為臨床學者探索的研究方向。超聲在組織中的剪切波速與該組織的彈性特征等因素相關。肝纖維化后其組織的彈性發(fā)生改變，則超聲在該組織中的剪切波速也隨之變化。ARFI經(jīng)超聲波“推動”檢測探頭來獲得深部目標組織信息，能避免人為操作施壓而存在的系統(tǒng)誤差，還可有效避開肝或膽管以及內(nèi)部血管，避免誤傷正常組織[12-13]。研究[14-15]表明，ARFI可動態(tài)觀察肝臟組織的彈性程度，所需檢查時間短，且準確率高。本研究采用ARFI定量檢測患者肝實質(zhì)的剪切波速度，同時≥50%患者還需接受肝穿刺活組織病理學檢查，結果顯示ARFI在診斷≥S2期肝纖維化方面具有較高的準確性，其中對S4期的診斷性能最好，診斷準確率高達98%，表明ARFI檢測值可作為對肝纖維化程度進行分期的重要參考數(shù)據(jù)。

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Application of acoustic radiation force impulse in efficacy evaluation of integrated treatment of traditional Chinese and western medicine in chronic hepatitis B patients complicated with liver fibrosis

ZHANG Yu, DONG Changfeng, LI Hanying, LUO Yongfang, LI Yudan

(UltrasoundDepartment,ShenzhenThirdPeople′sHospital,Shenzhen,Guangdong, 518112)

ABSTRACT:ObjectiveTo evaluate the effect of acoustic radiation force impulse (ARFI) on efficacy evaluation of entecavir (ETV) combined with compound biejia ruangan tablet in chronic hepatitis B (CHB) patients complicated with liver fibrosis. MethodsSixty patients with CHB and liver fibrosis were randomly divided into group A (n=30) and group B (n=30). The patients in group A were treated with ETV and compound biejia ruangan tablet, while those in group B were treated with ETV and placebo. The related indexes of liver function and liver fibrosis were respectively detected before and after treatment. ARFI examination was performed, and its accuracy rate was assessed. ResultsAfter treatment, the levels of alanine aminotransferase (ALT), aspartate transaminase (AST), hyaluronic acid (HA), laminin (LN) and type IV collagen (IV-C) in both groups decreased significantly when compared with those before treatment (P<0.01), and the decreased range of group A was greater than group B (P<0.01). The mean value of ARFI in group A reduced significantly after treatment (P<0.01), whereas that in group B had no change, and there was no significant difference between two groups (P<0.05). The diagnostic performance of ARFI to stage S4 was the best, and the diagnostic accuracy rate was 98%. ConclusionETV combined with compound biejia ruangan tablet can effectively improve the liver function and inhibit the progression of liver fibrosis in the treatment of CHB patients with liver fibrosis. ARFI can be considered as a non-invasive examination method for evaluating the degree of liver fibrosis.

KEYWORDS:acoustic radiation force impulse; chronic hepatitis B; liver fibrosis; entecavir; compound biejia ruangan tablet

中圖分類號:R 512.6

文獻標志碼:A

文章編號:1672-2353(2016)07-045-03

DOI:10.7619/jcmp.201607013

通信作者:董常峰, E-mail: dongchangfeng7@163. com

基金項目:王寶恩基金資助項目(xjs20121010); 廣東省深圳市科技計劃項目(JCYJ20140411112047885)

收稿日期:2015-11-26