隋瑜，王春艷

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阿托伐他汀對急性心肌梗死患者核因子κB65介導炎癥反應的作用

隋瑜，王春艷

［摘要］目的探討急性心肌梗死(AMI)患者核因子κB65(NF-κBp65)介導的炎癥反應，評價阿托伐他汀對此炎癥反應的影響。方法經患者知情同意，并簽署知情同意書后，將78例AMI患者分為A、B 2組，除基礎治療外分別給予阿托伐他汀20 mg和40 mg睡前服用;另取30例健康成人作為對照組，測定并分析AMI患者NF-κBp65水平及其介導的炎性因子的變化。結果AMI患者NF-κBp65、單核細胞趨化因子-1(MCP-1)、白細胞介素-1(IL-1)和IL-6水平均高于健康人群，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0．05);AMI患者治療后NF-κBp65、MCP-1、IL-1、IL-6水平顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0．05)，谷丙轉氨酶(ALT)和肌酸激酶(CK)水平顯著高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，B組治療后的NF-κBp65、MCP-1、IL-1和IL-6水平顯著低于A組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0．05)。結論急性心肌梗死作為動脈粥樣硬化發(fā)展期的急性過程，其發(fā)病伴隨NF-κB介導的炎癥反應的參與。阿托伐他汀可能通過抑制NF-κB的表達降低急性心肌梗死患者NF-κBp65、MCP-1、IL-1和IL-6水平，且抑制作用呈劑量依賴性。

［關鍵詞］急性心肌梗死;核因子κBp65;炎癥因子;阿托伐他汀

［作者單位］265700山東龍口，龍口市人民醫(yī)院

急性心肌梗死(acutemyocardial infarction，AMI)作為冠心病的一種，以動脈粥樣硬化(AS)為發(fā)病基礎［1］，單個核細胞核因子-κB(NF-κB，nucler factorκB)是炎癥反應發(fā)生的誘發(fā)因素之一，參與到炎癥反應擴大和持續(xù)的生物學機制中［2］。阿若伐他汀是冠心病治療的常規(guī)藥物，能夠延緩并逆轉AS的發(fā)展，其抗炎作用及其機制已經成為近期研究熱點［3］。本研究旨在觀察不同劑量阿若伐他汀對AMI患者體內炎癥因子水平的影響，探討急性心肌梗死患者核因子κB65(NF-κBp65)介導的炎癥反應，評價阿托伐他汀對此炎癥反應的影響，為臨床AMI治療方案選擇提供理論依據。

1　資料與方法

1．1臨床資料選取78例2013年12月至2014 年12月我院收治的住院AMI的患者作為研究對象，所有患者均符合美國心臟協(xié)會(AHA)/美國心臟病學會(ACC)制定的診斷標準［2］。經患者知情同意，并簽署知情同意書后，將78例患者分為A組和B組，A組40例，男性29例，女性11例;年齡30～87歲，平均(66．29±9．57)歲;B組38例，男性26例，女性12例;年齡34～84歲，平均(64．32±13.58)歲。病例排除標準:(1)合并心力衰竭、未得到有效控制的嚴重高血壓、腦血管病、糖尿病、甲狀腺疾病、周圍血管病、惡性腫瘤、風濕性疾病、嚴重肝腎疾病者;(2)嚴重感染、大手術患者;(3)入院前的2個月已服用非甾體抗炎藥和(或)抗凝藥和(或)調脂藥者;(4)哺乳期及妊娠期的婦女。2組患者性別、年齡等基本資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0．05)。選取來我院體檢的30例健康人群作為對照組。本研究獲得健康人群、患者及其家屬同意，并獲得醫(yī)院倫理委員會批準。

1．2方法(1)治療方案。所有的患者入院后均給予氯吡格雷和拜阿斯匹林等基礎治療，A組在此基礎上給予阿托伐他汀(商品名為立普妥，輝瑞制藥公司生產，每粒劑量20 mg，下同)20 mg睡前服用;B組每天基礎藥物治療外均給予阿托伐他汀40 mg睡前服用，持續(xù)服用2周。所有患者在入院第1和第14天時抽取空腹靜脈血10 ml。(2)檢測指標。分別測定患者治療前后血液中的NF-κBp65、單核細胞趨化因子(MCP-1)、白細胞介素-1 (IL-1)、IL-6、谷丙轉氨酶(ALT)和肌酸激酶(CK)水平，健康人群僅測定NF-κBp65、MCP-1、IL-1、IL-6水平。其中，NF-κBp65測定采用雙抗夾心的ABC-ELISA法測定。MCP-1、IL-1、IL-6采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測，參照試劑盒說明書(由晶美生物技術公司(北京)提供)操作，ALT、CK采用全自動生化儀測定，所用試劑由美康生物技術公司(寧波)提供。比較健康人群以及患者治療前后的核因子及其介導炎癥因子水平。

1．3統(tǒng)計學處理采用SPSS 19．0軟件進行數據分析，計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗，以P＜0．05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2．1 AMI患者與健康人群各項生化指標比較患者NF-κBp65、MCP-1、IL-1和IL-6水平均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0．01)。見表1。

表1　急性心肌梗死患者與健康人群各項生化指標比較(μg/L，±s)

表1　急性心肌梗死患者與健康人群各項生化指標比較(μg/L，±s)

注:與健康人群比較aP＜0．01。AMI:急性心肌梗死;NF-κBp65:單個核細胞核因子κBp65;MCP-1:單核細胞趨化因子-1;IL-1:白細胞介素-1;IL-6:白細胞介素-6

組別　例數　NF-κBp65　MCP-1　IL-6　IL-1 AMI患者　78 98．72±5．48a240．24±87．89a12．23±3．32a24．22±0．76a．34健康人群　30 22．34±6．51 101．78±65．23 6．12±0．82 8．67±0

2．2阿托伐他汀對核因子κBp65影響A、B組患者治療后NF-κBp65與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0．01);B組治療后NF-κBp65水平明顯高于A組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0．01)。見表2。

表2　急性心肌梗死患者口服阿托伐他汀后NF-κBp65變化(μg/L，±s)

表2　急性心肌梗死患者口服阿托伐他汀后NF-κBp65變化(μg/L，±s)

注:與治療前比較aP＜0．01;與A組治療后比較bP＜0．01。A 組:基礎治療+20 mg阿托伐他汀，B組:基礎治療+40 mg阿托代他汀

組別　　例數　　治療前　　治療后A組　40　86．72±21．42　54．38±11．7aB組　38　102．11±31．54　75．57±19．8ab

2．3阿托伐他汀對核因子κBp65介導的細胞因子的影響A、B 2組患者口服阿托伐他汀治療后，患者MCP-1、IL-1和IL-6水平顯著降低，差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0．05)，B組各細胞因子水平降低程度高于A組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0．01)。見表3。經口服阿托伐他汀治療后，2組患者體內ALT和CK水平較治療前升高，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0．05)。見表4。

表3　阿托伐他汀對NF-κBp65介導的細胞因子MCP-1、IL-1及IL-6的影響(μg/L，±s)

表3　阿托伐他汀對NF-κBp65介導的細胞因子MCP-1、IL-1及IL-6的影響(μg/L，±s)

注:與治療前比較aP＜0．01;與A組治療后比較bP＜0．01。A組:基礎治療+20 mg阿托伐他汀，B組:基礎治療+40 mg阿托代他汀。MCP-1:單核細胞趨化因子-1，IL-1:白細胞介素-1，IL-6:白細胞介素-6

組別　例數MCP-1　IL-1　IL-6治療前　　治療后　　治療前　　治療后　　治療前　　治療后A組　40　220．24±87．89　124．38±31．17a　25．48±3．38　23．35±2．19a　14．81±2．36　12．25±2．36aB組　38　238．11±81．02　146．57±43．98ab　24．13±2．65　19．87±2．12ab　13．14±2．17　10．37±1．54ab

表4　阿托伐他汀對NF-κBp65介導的細胞因子ALT、CK的影響(μg/L，±s)

表4　阿托伐他汀對NF-κBp65介導的細胞因子ALT、CK的影響(μg/L，±s)

注:與治療前比較aP＜0．01。A組:基礎治療+20 mg阿托伐他汀，B組:基礎治療+40mg阿托代他汀。ALT:谷丙轉氨酶，CK:肌酸激酶

組別例數ALT　CK治療前　　治療后　　治療前　　治療后A組　40 26．80±24．36 40．55±27．18a56．54±28．35 86．27±24．28aB組　38 27．45±23．17 44．28±24．17a72．43±25．06 93．52±20．47a

3　討論

NF-κBp65廣泛參與了淋巴細胞分化、免疫反應、細胞內信息傳送和生長控制，各種疾病均與NF-κBp65的異常激活有關。NF-κBp65的靶點有很多，最早是由Sato等［6］在AMI患者體內發(fā)現了激活的NF-κBp65，為在以增殖過程和慢性炎癥為特點的AS 中NF-κBp65發(fā)揮了作用。

尸檢發(fā)現，粥樣硬化斑塊破裂的纖維帽局部含有大量活化的巨噬細胞和泡沫細胞浸潤，表明AS發(fā)展中伴有炎癥反應參與［7］。本研究中，AMI患者NF-κBp65、MCP-1、IL-1和IL-6水平均高于健康人群，進一步證實了AMI患者發(fā)病過程中伴有NF-κBp65介導的炎癥過程。NF-κBp65介導AS的進展炎癥學說為動脈粥樣硬化形成的病理機制提供了新的解釋，提示NF-κBp65可以通過抑制AS疾病進展中NF-κBp65介導炎癥反應來治療相關疾病，為AMI的臨床治療提供了新的治療方案［8］。

本研究證明AMI患者早期服用阿托伐他汀，能明顯地抑制血管的炎癥反應，使炎癥因子的表達得到下降，說明臨床應用阿托伐他汀治療急性心肌梗死是有依據的。尤莉［8］發(fā)現阿托伐他汀確實有抑制NF-κB活性亞單位p65核移位的功能，且大劑量阿托伐他汀效果更好。免疫印記試驗發(fā)現在脂多糖刺激導致細胞內的IκBα水平快速下降，而阿托伐他汀能夠顯著減緩下降趨勢，且減緩作用呈劑量依賴性。本研究比較了不同劑量阿托伐他汀對AMI患者炎性因子水平影響，發(fā)現高劑量患者組炎性因子水平下降程度更高，證實了阿托伐他汀干預AMI患者體內炎癥反應與制劑劑量呈正相關。有研究證實［9］:阿托伐他汀通過顯著降低細胞內IκBα的磷酸化程度，而不是通過增加IκBα的表達來發(fā)揮抑制作用的，故其療效呈現劑量依賴性。

當然，由于本研究時間較短，存在一定的局限性:(1)AMI患者長期服用阿托伐他汀對炎癥因子表達的抑制作用尚未研究;(2)是否他汀類藥物均有類似的作用還有待于進一步研究。

［參考文獻］

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［8］尤莉．不同劑量阿托伐他汀在急性心肌梗死中的療效與安全性比較［J］．中國醫(yī)藥指南，2014，12(26):261-262．

［9］Zhang XY，Huang X，Qin F，et al．Anti-inflammatory effect of Guan-Xin-Er-Hao via the nuclear factor-kappa B signaling pathway in rats with acute myocardial infarction［J］．Experiment Animals，2010，59(2):207-214．

(本文編輯:王映紅)

Effect of atorvastatin on the inflammatory response mediated by the nuclear factorκB65 in patients with acute myocardial infarction

Sui Yu，Wang Chunyan
(Longkou Municipal People's Hospital，Longkou 265700，China)

［Abstract］Objective To investigate the inflammatory response mediated by the nuclear factorκB65(NF-κBp65)in patients with acutemyocardial infarction and to evaluate the effect of atorvastatin on the inflammatory response．MethodsSeventy-eight patients with acutemyocardial infarction(AMI)were randomly divided into group A and group B，which were respectively given 20mg and 40 mg of atorvastatin before sleep，in addition to routine treatment．Another30 healthy adultswere chosen as the controlgroup．The levels of NF-κBp65 in the AMIpatientswere determined and changes in NF-κBp65-mediated inflammatory factorswere analyzed statistically．Results

The levels of NF-κBp65，MCP-1，IL-1 and IL-6 in AMI patients were all higher than those of the healthy population，with statistical significance(P＜0．05)．Following treatment，the levels of NF-κBp65，MCP-1，IL-1 and IL-6 in the AMIpatientswere all significantly lower than those before treatment(P＜0．05)，also with statistical significance(P＜0．05)．ALT and CK levelswere significantly higher than those before treatment，with statistical significance(P＜0．05)．Following treatment，the levels of NF-κBp65，MCP-1，IL-1 and IL-6 in the patients of group B were significantly lower than those in the patients of group A，also with statistical significance(P＜0．05)．Conclusion Acutemyocardial infarction was the advanced stage of atherosclerosis and NF-κB-mediated inflammatory responsewas closely associated with the onset of the disorder．Atorvastatinmight decrease the levels of NF-κBp65，MCP-1，IL-1 and IL-6 by inhibiting the expression of NF-κB in patientswith acutemyocardial infarction and this inhibitive effect seemed to be dose dependent．

［Key words］Acutemyocardial infarction;Nuclear factor-κB;Inflammatory cytokine;Atorvastatin

(收稿日期:2015－06－27)

［中圖分類號］R541

［文獻標識碼］A［DOI］10．3969/j．issn．1009－0754．2016．01．014