張 磊，楊進寶，樊宇芳，孫慶賀，謝 勇，劉洪，高維生，李小毅*

1.中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院基本外科，北京 100730；2.白求恩和平醫(yī)院普外二科，河北 石家莊 050082；3.山西省腫瘤醫(yī)院放療科，山西 太原 030000

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cN0甲狀腺乳頭狀癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素分析

張 磊1，楊進寶2，樊宇芳3，孫慶賀1，謝 勇1，劉洪1，高維生1，李小毅1*

1.中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院基本外科，北京 100730；2.白求恩和平醫(yī)院普外二科，河北 石家莊 050082；3.山西省腫瘤醫(yī)院放療科，山西 太原 030000

［摘要］背景與目的：術(shù)后病理證實的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在臨床淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性（clinical lymph node negative，cN0）的甲狀腺乳頭狀癌中并不罕見，該研究旨在探討cN0甲狀腺乳頭狀癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素，特別是大量淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（＞5個）、單側(cè)單發(fā)癌灶對側(cè)中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移的危險因素。方法：收集北京協(xié)和醫(yī)院2008年—2014年由同一手術(shù)團隊實施手術(shù)的cN0甲狀腺乳頭狀癌患者350例（男性85例，女性265例；其中單側(cè)單發(fā)癌灶212例）。分析患者的臨床病理學特征，通過單因素、多因素分析尋找淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素。結(jié)果：350例患者中共出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移138例（39.4%），大量淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移20例（5.7%），在單側(cè)單發(fā)癌灶且行雙側(cè)腺體切除聯(lián)合雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃的169例患者中，24例出現(xiàn)對側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（14.2%）。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素的單因素分析中，腫物大小小于等于1 cm和大于1 cm（33.6% vs 58.5%，P＜0.01）、超聲腫物有鈣化和無鈣化者（31.7% vs 43.7%，P＝0.03）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移差異有統(tǒng)計學意義；多因素分析中，非微小癌是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素（OR＝2.792，P＜0.001）。出現(xiàn)大量淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險因素的單因素分析中，女性和男性（3.8% vs 11.8%，P＝0.012）、年齡小于40歲和大于等于40歲（10.7% vs 3.4%，P＝0.006）、腫物大小小于等于1 cm和大于1 cm（3.4% vs 13.4%，P＝0.002）、超聲腫物低回聲和非低回聲（13.9% vs 4.8%，P＝0.026）者在有無大量淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移上差異有統(tǒng)計學意義；多因素分析中，男性（OR＝5.152，P＝0.002）、非微小癌（OR＝5.712，P＝0.001）、年齡小于40歲（OR＝3.959，P＝0.006）是大量淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。男性（OR＝3.105，P＝0.022）、非微小癌（OR＝3.863，P＝0.008）是單側(cè)單發(fā)癌灶對側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，其對側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為26.5%、26.1%。結(jié)論：cN0甲狀腺乳頭狀癌出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例較高；對于其中非微小甲狀腺乳頭狀癌應常規(guī)行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，對于男性、年齡小于40歲的微小甲狀腺乳頭狀癌也應考慮采取積極的手術(shù)方式。

［關(guān)鍵詞］甲狀腺乳頭狀癌；臨床淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；危險因素

Risk factors of lymph node metastasis in cN0papillary thyroid carcinoma

ZHANG Lei1, YANG Jinbao2, FAN Yufang3, SUN Qinghe1, XIE Yong1, LIU Hongfeng1, GAO Weisheng1, LI Xiaoyi1
（1.Department of General Surgery, Peking Union Medical College Hospital, Beijing 100730, China; 2.Second Department of General Surgery, Bethune International Peace Hospital, Shijiazhuang 050082, Hebei Province, China; 3.Department of Radiotherapy, Shanxi Cancer Hospital, Taiyuan 030000, Shanxi Province, China）

Correspondence to:LI Xiaoyi E-mail:li.xiaoyi@263.net

［Abstract］Background and purpose:Pathological lymph node metastasis（LNM）is not rare in clinical lymph node negative（cN0）papillary thyroid carcinoma（PTC）.The aim of this study was to investigate the risk factors of LNM, especially of high volume LNM（more than 5 metastatic lymph nodes）and contralateral central compartment LNM, in cN0PTC.Methods:Medical records of 350 PTC patients（265 female, 85 male, 212 patients with solitary lesion in unilateral lobe）were reviewed.All operations of these patients were performed by one surgical team.The clinical pathological data were collected, and univariate and multivariate analysis was performed.Results:LNMwas con fi rmed in 138 patients（39.4%）and 20 patients had high volume LNM.In 169 patients with solitary lesion in unilateral lobe with total thyroidectomy and bilateral central neck dissection, 24 patients had contralateral metastasis（14.2%）.In univariate analysis, tumor size（58.5% in ＞1 cm vs 33.6% in ≤1 cm）and tumor with calcification in preoperational ultrasonography（43.7% with vs 31.7% without）showed signi fi cant diference in prevelance of LNM.In multivariate analysis, tumor size ＞1 cm（OR＝2.792）was the independent risk factor of LNM.Gender（3.8% in male vs 11.8% in female）, age（10.7% ＜40 years vs 3.4% ≥40 years）, tumor size（13.4% in ＞1 cm vs 3.4% in ≤1 cm）and tumor with low echo in preoperational ultrasonography（13.9% with vs 4.8% without）showed signi fi cant diference in univariate analysis of high volume LNM.Male（OR＝5.152）, tumor size ＞1 cm（OR＝5.712）and age ＜40 years（OR＝3.959）were con fi rmed as independent risk factors of high volume LNM.Male（OR＝3.105）and tumor size ＞1 cm（OR＝3.863）were also demonstrated as independent risk factors of contralateral LNM in patients with solitary lesion in unilateral lobe, the prevalence of LNM were 26.5% in male and 26.1% in tumor size ＞1 cm, respectively.Conclusion:LNM was not “rare” in cN0PTC patients.Prophylactic central neck dissection should be performed in cN0patients with tumor size ＞1 cm.For cN0microcarcinoma, more active surgical treatment may be considered in male and young patients.

［Key words］Papillary thyroid carcinoma; Clinical lymph node negative; Lymph node metastasis; Risk factor

甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是甲狀腺最常見的實體腫瘤，約占所有甲狀腺惡性腫瘤的90%。近年來，PTC的發(fā)病率呈快速增長的趨勢，在韓國甚至已經(jīng)成為最常見的惡性腫瘤［1］。PTC患者在經(jīng)過規(guī)范治療后總體預后良好，10年生存率可達93%［2］。然而，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，尤其是頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在PTC中十分常見，文獻報道其轉(zhuǎn)移率為20%～90%［3-5］。盡管目前對于頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與預后的關(guān)系還存在一定爭議，但有研究顯示，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，除遠處轉(zhuǎn)移外，是影響生存的第二位的獨立危險因素［6］；而且，當患者有大量淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（＞5個）后，其復發(fā)風險顯著增加［7］。此外，淋巴結(jié)清掃不完全與頸部的復發(fā)、再次手術(shù)以及再次手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥相關(guān)［6,8-9］。因此，在PTC中頸部淋巴結(jié)的處理十分關(guān)鍵。

臨床頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性（clinical lymph node negative，cN0）的PTC是指術(shù)前影像學或術(shù)中探查未提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者。其出現(xiàn)中央?yún)^(qū)隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例可達50%～60%［10-11］。有部分文獻報道，對于cN0患者行預防性清掃可能改善生存、局部復發(fā)以及治療后的Tg水平，更好地評估術(shù)后復發(fā)風險［12-15］，但也有部分研究指出預防性清掃并不改善長期治療效果，同時會增加暫時性并發(fā)癥［7］。因此，對于這部分患者是否應行預防性淋巴結(jié)清掃還存在爭議。

目前對于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的術(shù)前及術(shù)中評估尚缺乏有效而準確的手段［16］。我們既往的研究結(jié)果顯示，超聲對于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)診斷靈敏度僅有44.4%［17］，而術(shù)中的冰凍檢查耗時且欠準確。因此，如何從cN0患者識別pN1a，尤其是大量淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及單側(cè)單發(fā)癌灶對側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者進行積極治療，同時避免不必要的預防性清掃具有重要的臨床意義。

本研究的主要目的是通過對cN0患者的臨床病理資料分析，尋找淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，特別是大量淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及單側(cè)單發(fā)癌灶對側(cè)中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移的危險因素。

1 資料和方法

1.1 患者的選擇及納入標準

本研究回顧了2008年—2014年在北京協(xié)和醫(yī)院基本外科，由同一手術(shù)團隊手術(shù)的cN0初治PTC患者350例的臨床資料。

本研究通過超聲檢查來判斷頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，若無以下征象則判定為cN0：① 頸部淋巴結(jié)橫/長徑大于等于0.5；② 皮髓質(zhì)分界不清或髓質(zhì)結(jié)構(gòu)消失；③ 與原發(fā)灶相似的砂礫樣鈣化或囊性變；④ 皮質(zhì)內(nèi)高回聲團塊；⑤ 皮質(zhì)周圍血流豐富或有不規(guī)則血流［7］。

入選標準：① 初治且術(shù)后病理證實為PTC的患者；② 符合cN0診斷標準；③ 手術(shù)切除范圍至少包含一側(cè)腺體及一側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)。排除標準：① 術(shù)前證實為cN1的患者；② 非初治患者；③ 未行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃；④ 術(shù)后病理證實為非PTC患者。

1.2 臨床資料

中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃范圍參照2009年美國甲狀腺學會（American Thyroid Association，ATA）中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)定義范圍［18］。淋巴結(jié)大量轉(zhuǎn)移定義為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量大于5個。觀察的臨床病理資料包括：性別、年齡、甲狀腺癌家族史、慢性甲狀腺炎、多發(fā)病灶、包膜侵犯、腫瘤大小、超聲腫物回聲情況、超聲鈣化情況及超聲血流情況。對于多發(fā)癌灶，取最大腫物直徑作為該患者的腫瘤大小進行統(tǒng)計學分析。

1.3 統(tǒng)計學處理

數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的潛在危險因素的單因素分析應用χ2檢驗以及Fisher精確概率法檢驗。采用Logistic回歸模型進行多因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況

本研究共納入cN0PTC患者350例，其中男性85例，女性265例。微小癌共268例。手術(shù)方式：雙側(cè)腺葉全切＋雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃302例，雙側(cè)腺葉全切＋患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃25例，患側(cè)腺葉及峽部切除＋患側(cè)淋巴結(jié)清掃23例。

所有患者中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者138例（39.4%），大于5個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者20例（5.7%）。在行雙側(cè)腺葉全切＋雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃的患者中，有單側(cè)單發(fā)癌灶的患者為169例，其中59例有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（34.9%），有患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者48例（28.4%），有對側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移24例（14.2%，其中同時雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者13例）。

術(shù)前由甲狀腺專業(yè)超聲醫(yī)師檢查的患者，術(shù)后出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例為38.46%（80/208），而由非甲狀腺專業(yè)超聲醫(yī)師檢查的患者術(shù)后出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例為40.84%（58/142），兩組差異無統(tǒng)計學意義（χ2＝0.201，P＝0.65）。

2.2 頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險因素分析

在對出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素單因素分析中，非微小癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率顯著高于微小癌（58.5% vs 33.6%，P＜0.01），術(shù)前超聲提示存在鈣化病灶的患者轉(zhuǎn)移率顯著高于無鈣化病灶的患者（43.7% vs 31.7%，P＝0.03，表1）。多因素分析中，非微小癌（OR＝2.792）是cN0患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素（OR＝2.792，95%CI：1.681～4.637，P＜0.001）。

2.3 頸部大量淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險因素分析

在對出現(xiàn)大量淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素單因素分析中，男性較女性的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率顯著升高（11.8% vs 3.8%，P＝0.012），小于40歲較大于等于40歲者更易出現(xiàn)大量淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（10.7% vs 3.4%，P＝0.006），非微小癌較微小癌者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率顯著升高（13.4% vs 3.4%，P＝0.002），非低回聲結(jié)節(jié)出現(xiàn)大量轉(zhuǎn)移的比例顯著高于低回聲結(jié)節(jié)（13.9% vs 4.8%，P＝0.026，表1）。多因素分析中，男性（OR＝5.152）、非微小癌（OR＝5.712）以及年齡小于40歲（OR＝3.959）是cN0患者出現(xiàn)大量淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素（表2）。

2.4 單側(cè)單發(fā)癌灶對側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險分析

在對單側(cè)單發(fā)癌灶對側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險因素的分析中，單因素分析提示非微小癌的轉(zhuǎn)移率顯著高于微小癌（26.1% vs 9.8%，P＝0.007），此外，男性也是出現(xiàn)對側(cè)中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移的危險因素（表3）；多因素分析顯示男性（OR＝3.105）以及非微小癌（OR＝3.863）是出現(xiàn)對側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素（表4）。

表 1　cN0PTC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)的危險因素單因素分析Tab.1 Univariate analysis of lymph node metastasis and number of lymph node metastasis in cN0patients with PTC

表 2　cN0PTC患者大量淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險因素多因素分析Tab.2 Multivariate analysis of high volume lymph node metastasis in cN0patients with PTC

表 3　cN0單側(cè)單發(fā)癌灶患者對側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險因素單因素分析Tab.3 Univariate analysis of lymph node metastasis in cN0patients with solitary lesion in unilateral lobe

表 4　cN0單側(cè)單發(fā)癌灶患者對側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險因素多因素分析Tab.4 Multivariate analysis of lymph node metastasis in cN0patients with solitary lesion in unilateral lobe

3 討 論

cN0患者的術(shù)前識別目前主要依賴超聲以及CT［19-20］，其中由于術(shù)前超聲對淋巴結(jié)細微結(jié)構(gòu)的辨識好于CT，且具有操作便捷、速度快等優(yōu)勢，目前被作為術(shù)前診斷的主要手段。術(shù)前超聲對于治療決策具有重要價值，但是由于超聲高度依賴檢查者的經(jīng)驗，因此檢查者的經(jīng)驗可能對結(jié)果造成影響，從而影響治療決策及最終的治療結(jié)果。但本研究中專業(yè)的甲狀腺超聲醫(yī)師與非專業(yè)的醫(yī)師對于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的識別并未體現(xiàn)出顯著的差異。雖然很多超聲征象能夠提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但是研究表明，超聲對于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的判斷仍存在困難，尤其是對中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的判斷準確性通常較低［17,21-22］。

本研究結(jié)果顯示，cN0患者出現(xiàn)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例為39.4%，非微小癌可達58.5%，而微小癌也有33.6%的患者出現(xiàn)了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，與文獻報道相似［23］：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在cN0患者中較常見。在單側(cè)單發(fā)病灶的統(tǒng)計中可見，有患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者占淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的81.4%（48/59）。雖然少量淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對預后的影響可能有限［24］，但是考慮到初次手術(shù)的安全性更好，而再次手術(shù)時風險顯著增加，常規(guī)行患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃是有價值的，中國及日本的治療指南均推薦這樣的手術(shù)方式［25-26］。

盡管頸部淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移的臨床意義尚不明確，但是頸部的大量淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（＞5個轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)）已經(jīng)被證實與復發(fā)顯著相關(guān)［24］，在最新的ATA復發(fā)危險分層中被作為一個重要的危險因素［7］。因此，尋找大量淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素具有實際價值。本研究結(jié)果顯示，非微小癌不僅是cN0患者出現(xiàn)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素（OR＝2.792），而且還是中央?yún)^(qū)大量淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素（OR＝5.712）。本研究中單側(cè)單發(fā)癌灶患者出現(xiàn)對側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例為14.2%，與文獻報道的9.24%～30.6%類似［23］；多因素分析則證實了非微小癌（OR＝3.863）也是單側(cè)單發(fā)癌灶出現(xiàn)對側(cè)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，其轉(zhuǎn)移率為26.1%。最新的一項Meta分析也得出了同樣的結(jié)論［23］。因此，應該對這類患者采取雙側(cè)中央?yún)^(qū)清掃的積極手術(shù)方式，以減少復發(fā)及再手術(shù)時的風險。

對于微小癌患者，目前有研究提示存在過度治療的傾向［27］。盡管微小癌患者具有良好的預后，但是仍然有部分患者面臨復發(fā)和進展的風險［28］。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)的另外2個中央?yún)^(qū)大量淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素是男性（OR＝5.152）以及年齡小于40歲（OR＝3.959）。而且，本研究還發(fā)現(xiàn)男性也是出現(xiàn)對側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的主要危險因素（OR＝3.105）。對于小于40歲的患者有研究表明，其淋巴結(jié)進展（新發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)增大）的比例更高［28］，且出現(xiàn)大量淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移后可能影響其總生存率［29］。盡管ATA發(fā)布的2015版《成人甲狀腺結(jié)節(jié)與分化型甲狀腺癌診治指南》（簡稱《2015版指南》）并不建議對cN0患者行常規(guī)預防性淋巴結(jié)清掃，但是對于有經(jīng)驗的甲狀腺外科醫(yī)師來說，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃是安全的［30］。

《2015版指南》對PTC患者治療的最終目標是實現(xiàn)“個體化、恰當?shù)闹委煛?。細化不同患者的疾病風險，給予患者恰當?shù)耐饪剖中g(shù)是外科醫(yī)生的努力目標。本研究證實了不同的cN0患者有不同的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險，因此區(qū)別對待、采取不同的手術(shù)方式具有實際意義。

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收稿日期：（2015-11-02 修回日期：2016-01-18）

通信作者：李小毅 E-mail:li.xiaoyi@263.net

中圖分類號：R736.1

文獻標志碼：A

文章編號：1007-3639（2016）01-0073-07

DOI:10.3969/j.issn.1007-3969.2016.01.012