高 文，梁 軍，趙 騰，李 嬌，林巖松

1.青島大學附屬醫(yī)院腫瘤科，山東 青島 266003；2.中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學科，北京 100730

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甲狀腺乳頭狀癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與131I治療后臨床轉(zhuǎn)歸的關(guān)系

高 文1,2，梁 軍1，趙 騰1，李 嬌1，林巖松2

1.青島大學附屬醫(yī)院腫瘤科，山東 青島 266003；2.中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學科，北京 100730

［摘要］背景與目的：甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）常伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，該研究旨在探討PTC患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（lymph node metastatic rate，LR，即轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)/切除淋巴結(jié)總數(shù)）與經(jīng)131I清甲治療后臨床轉(zhuǎn)歸的關(guān)系及其預(yù)測價值。方法：隨訪PTC患者143例，根據(jù)LR將其分為Ⅰ組（0～10%，n＝22）、Ⅱ組（10%～25%，n＝51）、Ⅲ組（25%～50%，n＝52）和Ⅳ組（＞50%，n＝18），經(jīng)過131I清甲治療后20.7個月的中位隨訪，根據(jù)2015年美國甲狀腺協(xié)會指南的治療反應(yīng)將患者的臨床轉(zhuǎn)歸分為：滿意（excellent response，ER）、不確切（indeterminate response，IDR）和反應(yīng)欠佳［血清學反映欠佳（biochemical incomplete response，BIR）、影像學反應(yīng)欠佳（structural incomplete response，SIR）］，采用單因素方差分析、χ2檢驗和Kruskal-Wallis秩和檢驗比較4組患者的基本臨床特征和臨床轉(zhuǎn)歸；應(yīng)用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評估LR在預(yù)測ER的價值及最佳界值點，并進一步通過多因素分析評估LR是否可以作為預(yù)測ER的獨立因素。結(jié)果：4組患者的性別、腫瘤T分期差異無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05），Ⅰ組年齡顯著高于其他3組（F＝6.114，P＝0.001）。隨LR增高，臨床轉(zhuǎn)歸達到ER者呈下降趨勢，同時BIR及SIR者總體呈升高趨勢。其中，Ⅳ組的治療反應(yīng)ER率明顯低于其他3組（27.8%），而更易呈現(xiàn)為BIR（27.8%）和SIR（11.1%）（H＝18.816，P＝0.000）。LR可以作為預(yù)測ER的獨立因素（OR＝10.011，P＝0.000），當其為52.27%時對預(yù)測ER具有較高特異性（95.09%），ROC曲線下面積為0.668（P＝0.002）。結(jié)論：隨LR增高患者131I清甲治療后更易出現(xiàn)較差的臨床轉(zhuǎn)歸，LR為52.27%的界值點可作為預(yù)測臨床轉(zhuǎn)歸的獨立特異性指標。

［關(guān)鍵詞］甲狀腺癌乳頭狀癌；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率；131I治療；臨床轉(zhuǎn)歸

The impact of lymph node metastatic rate on clinical outcome following131I therapy in patients with papillary thyroid carcinoma

GAO Wen1,2, LIANG Jun1, ZHAO Teng1, LI Jiao1, LIN Yansong2
（1.Department of Oncology, the Affiliated Hospital of Qingdao University, Qingdao 266003, Shandong Province, China; 2.Department of Nuclear Medicine, Peking Union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100730, China）

Correspondence to:LIN Yansong E-mail:linys@pumch.cn

［Abstract］Background and purpose:This study aimed to investigate the relationship between lymph node metastatic rate（LR）and response to radioiodine therapy in patients with papillary thyroid carcinoma（PTC）.Methods:A total number of 143 PTC patients after radioiodine therapy were included and classified into 4 groups [Ⅰ（0%-10%）,Ⅱ（＞10%-25%）, Ⅲ（＞25%-50%）, Ⅳ（＞50%）] according to the lymph node metastatic rate, and the responses to initial radioiodine therapy after a median follow-up period of 20.7 months were evaluated.They were classi fi ed into 4 groups [excellent response（ER）, indeterminate response（IDR）, biochemical incomplete response（BIR）, and structural incomplete response（SIR）] according to the guideline proposed by 2015 American Thyroid Association.One-Way analysis of variance, χ2test and Kruskal-Wallis test were used to evaluate the diferences in basic clinicopathological features and clinical responses among the 4 groups.The ROC curve was analyzed to evaluate the clinical value of lymph node metastatic rate for predicting ER and optimal cut-of point.Results:There were no signi fi cant diferencesin gender and T-stage among 4 groups（P＞0.05）.However,Ⅰ group was signi fi cantly older than the other 3 groups（P＝0.001）.With the increase of lymph node metastatic rate, the number of ER cases decreased, while cases of BIR and SIR generally increased.Compared with the other 3 groups, less cases of ER（27.8%）, while more BIR（27.8%）or SIR（11.1%）were observed in group Ⅳ（H＝18.816, P＝0.000）.Cut-of value of lymph node involved rate was 52.27%, with a better speci fi city of predicting ER.Area under the ROC curve was 0.668.Conclusion:The higher lymph node metastatic rate in patients with PTC, the worse clinical outcome it could be.A cut-of value of lymph node metastatic rate 52.27% is a speci fi c independent predictor for the clinical outcome in PTC patients treated with radioiodine therapy.

［Key words］Papillary thyroid carcinoma; Lymph node metastatic rate; Radioiodine remnant ablation; Clinical outcome

頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid cancer，PTC）中常見，發(fā)生在20%～50%的患者中［1-3］，雖然PTC的10年生存率可達93%［4］，但初次治療后的頸部復(fù)發(fā)率高達30%［5］。目前研究主要側(cè)重于淋巴結(jié)位置、大小、數(shù)量與復(fù)發(fā)和無病生存的關(guān)系。有研究顯示，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PTC患者復(fù)發(fā)率和死亡率均高于不伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者［6］，且淋巴結(jié)受累數(shù)目多和淋巴結(jié)直徑較大的患者復(fù)發(fā)風險明顯高于淋巴結(jié)受累較少和直徑較小的患者［7－10］。目前尚未有研究關(guān)注淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（lymph node metastatic rate，LR，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)/切除淋巴結(jié)總數(shù)）在131I清甲治療后療效及預(yù)測患者臨床轉(zhuǎn)歸中的應(yīng)用價值。本研究旨在探討PTC患者LR與131I清甲治療后治療反應(yīng)及臨床轉(zhuǎn)歸的關(guān)系。

1 資料和方法

1.1 一般資料

2012年3月—2014年6月于北京協(xié)和醫(yī)院行術(shù)后131I清甲治療的143例PTC患者，納入標準：① 術(shù)式為雙側(cè)甲狀腺全切或次全切除及頸淋巴結(jié)清掃術(shù)；② 病理診斷為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌；③ 無遠處轉(zhuǎn)移；④ 在131I治療評估中無疾病存在的影像學證據(jù)。其中男性52例，女性91例，平均年齡（41.59±11.02）歲。131I清甲治療后規(guī)律隨訪，中位隨訪時間20.7個月（15.3～26.1個月）。

1.2 分組及方法

將143例患者按LR情況分為4組：Ⅰ組（0%～10%）、Ⅱ組（10%～25%）、Ⅲ組（25%～50%）和Ⅳ組（大于50%）。根據(jù)2015年美國甲狀腺學會（American Thyroid Association，ATA）指南［11］，依據(jù)血清學證據(jù)［甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）、甲狀腺球蛋白抗體（antithyroglobulin antibody，TGAb）］和影像學證據(jù)（131I顯像、頸部超聲、CT掃描、磁共振成像和PET/CT）將患者131I清甲治療后中位隨訪20.7個月的臨床轉(zhuǎn)歸分為滿意（excellent response，ER）、不確切（indeterminate response，IDR）和反應(yīng)欠佳［血清學反應(yīng)欠佳（biochemical incomplete response，BIR）、影像學反應(yīng)欠佳（structural incomplete response，SIR）］（表1）。ER是指患者達到無病生存狀態(tài)；IDR是指患者沒有充足的血清學和影像學證據(jù)能證明病灶的存在；BIR是指患者血清Tg明顯升高或者TgAb水平持續(xù)增高，但影像學檢查未見異常；SIR是指有影像學證據(jù)證明持續(xù)或新發(fā)病灶的存在。分析4組患者在年齡、性別、T分期及臨床轉(zhuǎn)歸方面的差異。用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評估LR在預(yù)測ER治療反應(yīng)方面的應(yīng)用價值及最佳界值點，并評估LR是否可以作為預(yù)測ER的獨立因素。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用χ2檢驗、單因素方差分析和Kruskal-Wallis秩和檢驗分別比較4組患者的性別、年齡、T分期和治療反應(yīng)的差異。分析并建立LR 與ER關(guān)系的ROC曲線，獲得最佳預(yù)測界值點，分析LR在預(yù)測131I清甲治療后轉(zhuǎn)歸達到ER的靈敏度、特異度、準確性、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值。通過對病灶數(shù)目、性別、年齡、腺外侵犯、病灶大小及LR進行多因素分析，評估LR是否可以作為預(yù)測ER的獨立因素。

表 1　PTC患者甲狀腺全切和131I清甲治療后治療反應(yīng)的分類及定義Tab.1 The four categories and their corresponding de fi nitions for clinical response to therapy in PTC patients undergoing thyroidectomy and radioiodine remnant ablation

應(yīng)用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

在143例患者中，Ⅰ組、Ⅱ組、Ⅲ組和Ⅳ組的患者人數(shù)分別為22例（15.38%）、51例（35.66%）、52例（36.36%）和18例（12.60%）。在4組患者中，Ⅰ組年齡顯著高于其他3組（F＝6.114，P＝0.001）?；颊咴谛詣e（χ2＝1.132，P＝0.686）和T分期（H＝3.493，P＝0.322）方面差異均無統(tǒng)計學意義（表2）。

2.2 LR與治療反應(yīng)的關(guān)系

4種臨床轉(zhuǎn)歸在不同L R組間的分布見圖1。隨LR增高，臨床轉(zhuǎn)歸達到ER者呈下降趨勢，而臨床轉(zhuǎn)歸BIR及SIR者總體呈升高趨勢。其中，Ⅳ組患者ER者（27.8%）明顯低于其他3組，而更易呈現(xiàn)為BIR（27.8%）及SIR（11.1%）；相反，Ⅰ組患者86.4%可達到ER，0人呈SIR（H＝18.816，P＝0.000）。

圖 1　4種治療反應(yīng)在4組LR中的分布Fig.1 Distribution of 4 therapy responses to LR in 4 groups

2.3 LR對最佳治療反應(yīng)的預(yù)測作用

LR與臨床轉(zhuǎn)歸ER關(guān)系的ROC曲線見圖2，曲線下面積為0.655（95%CI：0.569～0.768）。根據(jù)ROC曲線所得結(jié)果，可得約登指數(shù)最大值為0.268，該點所對應(yīng)的LR為52.27%，即最佳臨界值，對應(yīng)的靈敏度、特異度、準確性、陰性預(yù)測值和陽性預(yù)測值分別為31.7%、95.09%、76.92%、78.4%和72.22%。各種臨床病理因素對ER的多因素分析結(jié)果見表3，顯示LR可以作為預(yù)測ER的獨立因素（P＝0.000，OR＝10.011）。以LR等于52.27%為界值點，在LR小于52.27%的患者中，77.60%可達到ER，而在LR大于等于52.27%的患者中，僅有27.78%可達到ER。

圖 2　PTC患者LR與最佳治療反應(yīng)關(guān)系的ROC曲線Fig.2 The ROC curves of LR in predicting ER in PTC patients

表 2　4組患者LR與臨床病理特征及臨床轉(zhuǎn)歸的關(guān)系Tab.2 Association between LR and clinicopathologic features as well as clinical outcome in four groups

表 3　PTC患者臨床病理因素在預(yù)測最佳治療反應(yīng)中的多因素分析結(jié)果Tab.3 Multivariate analysis of ER according to clinical pathologic factors in PTC patients

3 討 論

目前已有多項研究顯示，年齡、性別、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（lymph node metastasis，LNM）、病灶大小和術(shù)后Tg水平等因素會影響PTC患者的預(yù)后［6,12-14］，其中LNM是影響預(yù)后的重要因素之一。一項基于SEER數(shù)據(jù)庫的14年隨訪研究顯示，LNM可以作為影響患者生存的獨立預(yù)后因素（RR＝1.34），LNM患者總生存率顯著低于無轉(zhuǎn)移者［14］。同時，腫瘤的淋巴結(jié)侵犯程度亦影響預(yù)后，如伴有淋巴結(jié)結(jié)外侵犯者的10年復(fù)發(fā)率高達38%［15］；Wu等［16］的研究也提示淋巴結(jié)結(jié)外侵犯是獨立的預(yù)后危險因素（HR＝12.597）。此外，患者的預(yù)后會因淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的個數(shù)和侵犯直徑不同而不同。如Leboulleux等［12］研究發(fā)現(xiàn)，LNM小于等于5個和大于10個患者的復(fù)發(fā)率分別為3% 和21%；Cranshaw等［17］和Sugitani等［18］的研究顯示，LNM均小于0.2 cm者復(fù)發(fā)率為5%，LNM大于3 cm者為27%?；谝陨涎芯?，2015年更新的ATA指南［11］將LNM最大徑大于等于3 cm歸為復(fù)發(fā)高危因素，LNM大于5個且直徑均小于3 cm列為中危因素，LNM小于等于5個且直徑小于0.2 cm劃分到低危人群。然而，以上研究及推薦均基于LNM的大小、數(shù)目和結(jié)外侵犯等因素，未將淋巴結(jié)的受累情況納入考慮。最近的研究顯示，LR是患者生存期的負性相關(guān)因素［19-20］。但上述關(guān)于LR與預(yù)后的研究均未涉及其與131I清甲治療后臨床轉(zhuǎn)歸的關(guān)系。

以往對于治療療效的評估，主要采用無病生存和復(fù)發(fā)等指標，2015年ATA指南［11］提出針對分化型甲狀腺癌治療反應(yīng)的評估系統(tǒng)，該系統(tǒng)納入血清學和影像學指標全面客觀地評價治療療效。研究顯示，治療反應(yīng)為ER的患者中位復(fù)發(fā)率為1.8%，疾病相關(guān)死亡率不足1%［21-22］；而在SIR中有50%～85%在再次治療后仍為疾病持續(xù)狀態(tài)，有局部轉(zhuǎn)移者病死率達11%，而有遠處轉(zhuǎn)移者則為50%［22-23］。因此本研究旨在采用治療反應(yīng)這一指標來衡量患者的臨床轉(zhuǎn)歸及預(yù)后，并探討其與LR之間的關(guān)系。

本研究發(fā)現(xiàn)，隨LR增高，臨床轉(zhuǎn)歸達到ER者呈下降趨勢，而臨床轉(zhuǎn)歸為BIR及SIR者總體為升高趨勢。這一結(jié)果表明， LR小于等于10%者較易達到較好的臨床轉(zhuǎn)歸，出現(xiàn)SIR的可能性極低，LR大于50%者不易達到ER，應(yīng)警惕SIR及BIR的風險。筆者認為，LR這一指標兼顧了患者腫瘤的侵襲性（淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目）及手術(shù)對復(fù)發(fā)風險的改善程度（手術(shù)清掃數(shù)目）兩方面因素，因此，LR低者由于腫瘤侵襲性較低、手術(shù)清掃相對更為充分，更易達到滿意的臨床轉(zhuǎn)歸，而LR較高者，推測因術(shù)后可能仍存在微小淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶，導(dǎo)致其清甲效果欠佳。

本研究進一步通過分析ROC曲線，得到LR等于52.27%的界值點，特異度為95.09%。多因素分析結(jié)果亦顯示，LR可作為影響患者臨床轉(zhuǎn)歸的獨立危險因素（OR＝10.011，P＝0.000）：在LR小于52.27%和大于等于52.27%的患者中，達到ER者分別為77.60%和27.78%。這一結(jié)果表明，LR大于等于52.27%是預(yù)測不良臨床轉(zhuǎn)歸的特異性指標，對于LR大于52.27%的患者，更應(yīng)在治療決策及隨診時給予密切關(guān)注。

本研究發(fā)現(xiàn)，LR小于等于10%患者平均年齡顯著高于LR大于10%者，進一步提示相對于老年患者，中青年患者更易出現(xiàn)較大范圍的淋巴結(jié)受累，在131I清甲治療前評估中應(yīng)給予重視。這與已有的研究結(jié)果是一致的。Kukkonen等［24］的研究顯示，淋巴結(jié)受累更易出現(xiàn)在年齡小于30歲的人群；Wang等［25］的研究發(fā)現(xiàn)，年齡小于45歲是PTC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素。

由于本研究為單中心回顧性研究，仍存在樣本例數(shù)等方面的局限性。此外，因本文納入的LR這一指標與手術(shù)清掃淋巴結(jié)數(shù)目有關(guān)，因此，更應(yīng)強調(diào)術(shù)前評估的重要性，以進一步指導(dǎo)外科醫(yī)師明確術(shù)中淋巴結(jié)的清掃范圍。

綜上所述，隨LR增高，患者131I清甲治療后更易出現(xiàn)較差的臨床轉(zhuǎn)歸。LR為52.27%這一界值點可作為預(yù)測臨床轉(zhuǎn)歸的獨立特異性指標，針對LR大于52.27%的患者在治療后應(yīng)進行密切的監(jiān)測和隨訪。

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收稿日期：（2015-11-17 修回日期：2015-12-28）

通信作者：林巖松 E-mail:linys@pumch.cn

基金項目：國家自然科學基金（81571714）；衛(wèi)生部行業(yè)科研專項項目（201202012）。

中圖分類號：R736.1

文獻標志碼：A

文章編號：1007-3639（2016）01-0067-06

DOI:10.3969/j.issn.1007-3969.2016.01.011