北京醫(yī)院（100730）車寧

1 作用機制

唑來膦酸通過抑制破骨細胞的活化和活化破骨細胞的增生來抑制骨吸收，減少骨基質(zhì)生長因子的釋放或抑制癌細胞粘附于骨基質(zhì)。唑來膦酸與骨有高度親和力，能優(yōu)先被轉(zhuǎn)運到骨形成或吸收加速的部位，一旦沉積到骨表面，就會被具有破骨作用的破骨細胞攝取。抑制破骨細胞對骨小梁的溶解和破壞，從而阻止腫瘤引起的溶骨性病變、減少骨吸收、減輕疼痛及降低由骨轉(zhuǎn)移所致的高鈣血癥及其它并發(fā)癥的發(fā)生率。唑來膦酸還可通過抑制甲醛戊酸途徑、阻滯細胞周期來誘導(dǎo)破骨細胞和單核細胞前體細胞的凋亡，達到抑制骨吸收的目的[1][2]。

2 臨床應(yīng)用

2.1 腫瘤骨轉(zhuǎn)移 惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移是晚期惡性腫瘤患者的常見臨床并發(fā)癥，也是腫瘤患者死亡的重要原因。疼痛是惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的主要癥狀，隨著骨轉(zhuǎn)移灶的擴大越來越強烈，給患者造成很大的痛苦及生活上的不便。車建華等[3]采用隨機對照研究，56例乳腺癌多發(fā)骨轉(zhuǎn)移分為治療組與對照組，治療組28例給予希羅達口服化療聯(lián)合唑來膦酸治療。對照組28例單純給予希羅達治療。對兩組進行治療并比較和分析治療結(jié)果。結(jié)果：兩組治療的有效率、臨床獲益率分別為57.1%、75.0%和46.4%、60.7%；兩組近期療效、生存質(zhì)量改善及毒副反應(yīng)比較，無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。治療組骨痛緩解率及骨轉(zhuǎn)移灶修復(fù)率分別是82.1%和75.1%，高于對照組（42.8%和46.4%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。 結(jié)論：希羅達聯(lián)合唑來膦酸治療乳腺癌多發(fā)骨轉(zhuǎn)移具有協(xié)同效應(yīng)，較單用希羅達近期療效好，骨痛緩解、骨轉(zhuǎn)移灶修復(fù)明顯。

2.2 骨質(zhì)疏松癥 骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量低下，骨微結(jié)構(gòu)損壞，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病[4]。王仲等[5]將40例絕經(jīng)后激素受體陽性、病情穩(wěn)定的乳腺癌患者，隨機分為二組，每組20例，觀察組用來曲唑2.5mg/d口服，唑來膦酸4mg靜滴，每3個月1次，對照組僅用來曲唑5mg/d口服。每3個月進行疼痛評分，每年腰椎骨密度測定1次，觀察患者有無骨折及骨轉(zhuǎn)移。結(jié)果40例患者均隨訪2年，治療組的骨骼疼痛、骨密度與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），二組骨折及骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。 結(jié)論：唑來膦酸每3個月靜脈滴注4mg對絕經(jīng)后乳腺癌患者內(nèi)分泌治療過程中骨質(zhì)疏松的防治具有臨床應(yīng)用價值，能明顯改善患者的生存質(zhì)量。

2.3 高鈣血癥 高鈣血癥是惡性腫瘤的一種代謝并發(fā)癥，國外文獻[6]報道發(fā)病率10%～20%，當血清鈣在4.0mmol/L時，可發(fā)生威脅生命的高血鈣危象，表現(xiàn)為極度軟弱、精神失常、進行性加重的氮質(zhì)血癥甚至昏迷，引起死亡。唑來膦酸能夠通過抑制骨吸收，降低血鈣水平，增加尿鈣排泄，治療惡性腫瘤引起的高鈣血癥[7]。

2.4 Paget病 該病又稱局限性骨重建異常，也稱變形性骨炎，畸形性骨炎。主要特點是過度骨吸收，繼之形成富含血管和結(jié)締組織的異常編織骨[8]。Reid等[9]的多中心隨機對照試驗研究結(jié)果顯示，以6個月時堿性磷酸酶達到正常或下降75%以上為治療有效，唑來膦酸鹽組治療有效率為96.0%（169/176），88.6%的患者堿性膦酸酶恢復(fù)正常。

2.5 其他應(yīng)用[10][11][12]目前的研究發(fā)現(xiàn)，唑來膦酸通過抑制腫瘤細胞增殖，阻滯細胞周期，促進腫瘤細胞凋亡和抑制腫瘤細胞的黏附及入侵對腫瘤細胞起到直接抑制作用；與此同時，其還可以通過抑制腫瘤血管生成，抑制腫瘤生長因子的釋放，促進γδT細胞的活化和增殖，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和抑制甲羥戊酸途徑中焦磷酸合酶的活性，使異戊烯焦磷酸大量蓄積，同時異戊烯焦磷酸與細胞內(nèi)一磷酸腺苷結(jié)合形成三磷酸腺苷分解類似物蓄積于細胞中，從而改變細胞周期蛋白和凋亡蛋白水平，對腫瘤細胞生長起到間接抑制作用。有關(guān)肺癌、乳腺癌、前列腺癌及肝癌等前期臨床試驗提示唑來膦酸與細胞毒藥物、內(nèi)分泌藥物及靶向藥物聯(lián)合具有一定程度的協(xié)同抗腫瘤作用，并且在抗腫瘤藥物之后序貫應(yīng)用效果更好。

3 不良反應(yīng)

唑來膦酸最常出現(xiàn)的不良反應(yīng)是流感樣癥狀（約9%），包括骨痛（9.1%）、發(fā)熱（7.2%）疲乏（4.1%）、寒戰(zhàn)（2.9%）、關(guān)節(jié)痛和肌肉痛（約3%），關(guān)節(jié)炎及繼發(fā)性的關(guān)節(jié)腫脹。這些反應(yīng)通常發(fā)生于給藥后3天內(nèi)，為急性期反應(yīng)，且通常在幾天內(nèi)緩解。

唑來膦酸是第三代雙膦酸鹽，通過抑制破骨細胞的活性和誘導(dǎo)破骨細胞凋亡來抑制骨吸收，可以用于惡性腫瘤引起的骨轉(zhuǎn)移、骨質(zhì)疏松癥、高鈣血癥等的治療，其治療具有給藥劑量小，給藥方便，依從性好等優(yōu)點。特別是近幾年，對唑來膦酸輔助抗腫瘤藥物直接或間接的抑制腫瘤生長的研究，大大拓寬了唑來膦酸在臨床使用的范圍，隨著研究的深入，唑來膦酸的使用將有更好的前景。