黃建國(guó),張建華,陸建偉

(1.沛縣人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇 徐州 221600；2.江蘇省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，江蘇 南京 210009)

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雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑方案二線治療晚期結(jié)直腸癌的療效觀察

黃建國(guó)1,張建華1,陸建偉2

(1.沛縣人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇 徐州 221600；2.江蘇省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，江蘇 南京 210009)

[摘要]目的觀察雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑方案二線治療晚期結(jié)直腸癌的有效性和安全性。方法入組經(jīng)病理組織學(xué)確診的晚期結(jié)直腸癌患者45例，其中23例(試驗(yàn)組)采用雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑化療，22例(對(duì)照組)采用5-Fu、甲酰四氫葉酸鈣聯(lián)合奧沙利鉑化療，比較觀察2組療效、毒副反應(yīng)及生存情況。結(jié)果試驗(yàn)組和對(duì)照組有效率分別為18.18%和14.29%(P>0.05)；疾病控制率分別為63.64%和57.14%(P>0.05)；中位疾病進(jìn)展時(shí)間分別為6.8和5.5個(gè)月(P>0.05)，中位生存期分別為11.5和10.2個(gè)月，1 a生存率分別為54.55%和42.86%(P均>0.05)。2組最常見(jiàn)的毒副反應(yīng)為骨髓抑制，以中性粒細(xì)胞減少、血小板減少為主；試驗(yàn)組轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率高于對(duì)照組(47.83% vs 31.82%，P<0.05)，而嘔吐發(fā)生率低于對(duì)照組(39.13% vs 59.09%，P<0.05)。結(jié)論雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑方案在晚期結(jié)直腸癌的二線治療中安全有效，患者耐受性好，尤其適合老年患者。

[關(guān)鍵詞]雷替曲塞；奧沙利鉑；結(jié)直腸癌；二線化療

結(jié)直腸癌在我國(guó)的發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢(shì)，僅次于肺癌和胃癌[1]。對(duì)于一線化療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期患者，二線化療成為其改善生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期的最有效手段。目前結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案中，5-Fu一直是其中最基本的化療藥物[2]，一旦5-Fu耐藥，繼續(xù)化療將非常困難。雷替曲塞具有比較獨(dú)特的作用機(jī)制，與5-Fu相比，雷替曲塞具有更強(qiáng)的抗人大腸癌細(xì)胞的活性[3]。本研究應(yīng)用5-Fu、甲酰四氫葉酸鈣聯(lián)合奧沙利鉑方案作為對(duì)照，比較觀察雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑方案二線治療晚期大腸癌患者的化療療效和毒副反應(yīng)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料入組2010年1月至2014年1月我科收治的經(jīng)病理學(xué)確診的晚期結(jié)直腸癌患者45例，所有患者均為接受5-Fu、甲酰四氫葉酸鈣聯(lián)合伊立替康方案一線治療失敗者。治療前ECOG評(píng)分：0分19例，1分20例，2分6例。結(jié)腸癌36例，直腸癌9例，且病理類型均為腺癌。局部復(fù)發(fā)5例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移40例。45例患者隨機(jī)分為2組：試驗(yàn)組23例應(yīng)用雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑方案；對(duì)照組22例應(yīng)用5-Fu、甲酰四氫葉酸鈣聯(lián)合奧沙利鉑方案。所有患者有一個(gè)或以上可客觀測(cè)量的腫瘤病灶；預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3個(gè)月；血常規(guī)、血生化、心電圖等檢查結(jié)果基本正常；無(wú)全身化療禁忌證；未合并其他惡性腫瘤病及抗腫瘤伴隨治療。2組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

1.2治療方法試驗(yàn)組化療方案：雷替曲塞3 mg·m-2，靜脈滴注，d1；奧沙利鉑130 mg·m-2，靜脈滴注，d1。對(duì)照組化療方案：奧沙利鉑130 mg·m-2，靜脈滴注，d1；甲酰四氫葉酸鈣200 mg·m-2，靜脈滴注，d1~5；5-Fu 375 mg·m-2，靜脈滴注，d1~5。2種方案均3周為1周期。所有化療均常規(guī)進(jìn)行護(hù)胃、保肝及預(yù)防嘔吐處理，每周期化療前檢查腸癌標(biāo)志物，每周期結(jié)束時(shí)復(fù)查血常規(guī)、血生化，間歇期每周復(fù)查血常規(guī)1次。

1.3評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)每2周期治療之后評(píng)價(jià)療效，如出現(xiàn)疾病進(jìn)展(PD)或毒副反應(yīng)不能耐受則停止治療，每例患者最多化療6～8周期。近期療效評(píng)價(jià)：按照RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)近期療效[4]，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、PD，以CR+PR計(jì)算有效率，以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率。停止治療后每1～2個(gè)月隨訪1次，并記錄病情變化，統(tǒng)計(jì)疾病進(jìn)展時(shí)間和生存期。毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)：按NCI-CTC 4.0標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)毒副反應(yīng)，其中神經(jīng)系統(tǒng)毒性參照奧沙利鉑專用Levi神經(jīng)病變分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)定[5]，分為0~Ⅳ級(jí)。每周期評(píng)價(jià)毒副反應(yīng)。

表145例患者的一般資料

項(xiàng)目試驗(yàn)組(n=23)對(duì)照組(n=22)性別 男1513 女89中位年齡/歲50(36~75)51(38~74)ECOG評(píng)分/分 0109 11010 233原發(fā)腫瘤部位 結(jié)腸1818 直腸54轉(zhuǎn)移部位 肝119 肺22 骨32 盆腔22 腹膜后淋巴結(jié)33 腎上腺10

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS 17.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2結(jié)果

2.12組近期療效比較試驗(yàn)組23例患者共完成68周期化療，對(duì)照組22例患者共完成60周期化療。試驗(yàn)組出現(xiàn)Ⅳ級(jí)骨髓抑制1例、對(duì)照組出現(xiàn)Ⅳ級(jí)胃腸道反應(yīng)1例要求退出試驗(yàn)，均不計(jì)入療效評(píng)價(jià)，但計(jì)入毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)。試驗(yàn)組CR、PR、SD、PD分別為0、4、10和8例，對(duì)照組分別為0、3、9和9例。試驗(yàn)組和對(duì)照組有效率分別為18.18%和14.29%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；疾病控制率分別為63.64%和57.14%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.22組毒副反應(yīng)比較2組最常見(jiàn)的毒副反應(yīng)為骨髓抑制，以中性粒細(xì)胞減少、血小板減少為主；試驗(yàn)組轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率高于對(duì)照組(47.83%vs31.82%，P<0.05)，而嘔吐發(fā)生率低于對(duì)照組(39.13%vs59.09%，P<0.05)。見(jiàn)表2。

表22組毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較

毒副反應(yīng)試驗(yàn)組(n=23)Ⅰ級(jí)Ⅱ級(jí)Ⅲ級(jí)Ⅳ級(jí)發(fā)生率/%對(duì)照組(n=22)Ⅰ級(jí)Ⅱ級(jí)Ⅲ級(jí)Ⅳ級(jí)發(fā)生率/%中性粒細(xì)胞減少253147.83361150.00血小板減少331030.43321027.27貧血421030.43221022.73嘔吐540039.13651159.09腹瀉330026.09430031.82轉(zhuǎn)氨酶升高371047.83430031.82周圍神經(jīng)毒性230021.74250031.82疲勞240026.08340031.82脫發(fā)00000.0010004.55

2.3生存情況對(duì)照組中位疾病進(jìn)展時(shí)間為6.8個(gè)月(95%CI2.51～11.2個(gè)月)，對(duì)照組為5.5個(gè)月(95%CI2.12～8.01個(gè)月)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組中位生存期為11.5個(gè)月(95%CI9.51～17.22個(gè)月)，對(duì)照組為10.2個(gè)月(95%CI7.82～14.56個(gè)月)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。試驗(yàn)組1 a生存率為54.55%，對(duì)照組為42.86%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3討論

目前，結(jié)直腸癌的治療趨于標(biāo)準(zhǔn)化，主要是根治性手術(shù)及術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)化療。但部分患者在以上治療后仍出現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。對(duì)于這些無(wú)法行手術(shù)治療的患者，靶向治療及二線化療仍是主要的治療手段[6]。

雷替曲塞在體內(nèi)能形成較高的組織血漿藥物濃度比，在細(xì)胞內(nèi)停留時(shí)間長(zhǎng)，從而延長(zhǎng)了細(xì)胞毒作用時(shí)間[7]。與5-Fu相比，雷替曲塞針對(duì)性更強(qiáng)，既有明顯細(xì)胞毒活性，又大大降低了毒副反應(yīng)。在聯(lián)合化療方面，有多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)給予37例初治結(jié)直腸癌患者雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療，結(jié)果有效率為43%，中位疾病進(jìn)展時(shí)間為2.5個(gè)月，中位生存期為10.3個(gè)月[8]。國(guó)內(nèi)王佳蕾等[9]報(bào)道的雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑對(duì)比5-Fu、甲酰四氫葉酸鈣聯(lián)合奧沙利鉑方案治療晚期結(jié)直腸癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑方案改善了患者的有效率、疾病控制率和無(wú)疾病進(jìn)展生存期。目前5-Fu、甲酰四氫葉酸鈣聯(lián)合奧沙利鉑已成為結(jié)直腸癌標(biāo)準(zhǔn)化療方案。本文結(jié)果顯示，試驗(yàn)組和對(duì)照組有效率分別為18.18%和14.29%(P>0.05)；疾病控制率分別為63.64%和57.14%(P>0.05)；中位疾病進(jìn)展時(shí)間分別為6.8和5.5個(gè)月(P>0.05)，中位生存期分別為11.5和10.2個(gè)月，1 a生存率分別為54.55%和42.86%(P均>0.05)。這提示2種方案療效相當(dāng)。

毒副反應(yīng)方面，本文結(jié)果表明，2組最常見(jiàn)的毒副反應(yīng)為骨髓抑制，以中性粒細(xì)胞減少、血小板減少為主；試驗(yàn)組轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率高于對(duì)照組(47.83%vs31.82%，P<0.05)，而嘔吐發(fā)生率低于對(duì)照組(39.13%vs59.09%，P<0.05)。這提示雷替曲塞在化療導(dǎo)致的胃腸道反應(yīng)方面有一定的優(yōu)勢(shì)，但肝臟損傷方面可能具有一定劣勢(shì)。

綜上所述，雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑方案與5-Fu、甲酰四氫葉酸鈣聯(lián)合奧沙利鉑方案相比，在患者的生存期及1 a生存率方面并沒(méi)有顯示出明顯優(yōu)勢(shì)，與國(guó)外的一項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)結(jié)果相仿[10]，但毒副反應(yīng)有一定程度減輕，且給藥方便，其中老年患者均可順利完成化療。因此，我們認(rèn)為對(duì)于晚期結(jié)直腸癌患者，應(yīng)用雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑方案進(jìn)行二線治療的療效滿意，尤其適合老年患者，建議臨床醫(yī)生結(jié)合臨床實(shí)際情況進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

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Raltitrexed Combined with Oxaliplatin in the Second-line Treatment of Advanced Colorectal Cancer

Huang Jianguo1,Zhang Jianhua1,Lu Jianwei2

(1.DepartmentofOncology,thePeople’sHospitalofPeiCounty,Xuzhou221600,China;2.DepartmentofMedicine,JiangsuCancerHospital,Nanjing210009,China)

[Abstract]ObjectiveTo observe the efficacy and safety of raltitrexed combined with oxaliplatin in the second-line treatment of advanced colorectal cancer.MethodsForty-five patients with advanced colorectal cancer confirmed by pathology were included in this study.The 23 patients in the test group received raltitrexed plus oxaliplatin,and the other 22 patients in the control group were treated with 5-Fu and leucovorin plus oxaliplatin.The efficacy,toxicities and survival were compared between the two groups.ResultsThe effective rates were 18.18% and 14.29% in the test group and the control group,respectively (P>0.05); the disease control rates were 63.64% and 57.14% in the test group and the control group,respectively (P>0.05).The median progression-free survival time (6.8 months vs 5.5 months,P>0.05),the median overall survival time (11.5 months vs 10.2 months,P>0.05),and the 1-year survival rate (54.55% vs 42.86%,P>0.05) were not markedly different between the test group and the control group.The most frequent toxcities of the two groups was marrow suppression including neutropenia and thrombocytopenia.The incidence of elevated transaminase enzymes in the test group was higher than that in the control group (47.83% vs 31.82%,P<0.05),and the incidence of vomiting in the test group was lower than that in the control group (39.13% vs 59.09%,P<0.05).ConclusionRaltitrexed plus oxaliplatin is safe and effect in the second-line treatment of advanced colorectal cancer,especially for the elderly patients.

[Key words]raltitrexed; oxaliplatin; colorectal cancer; second-line chemotherapy

(收稿日期：2015-05-10)

[中圖分類號(hào)]R735.3；R730.53

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1673-5412(2016)01-0036-04

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2016.01.011

作者簡(jiǎn)介：黃建國(guó)(1975-),男,副主任醫(yī)師,主要從事腫瘤化療臨床工作。E-mail:hzh20040318@aliyun.com通信作者：陸建偉(1964-),男,主任醫(yī)師,主要從事胃腸道腫瘤的內(nèi)科治療工作。E-mail:lujw@medmail.com.cn