盛雪鶴，史天陸

(1.皖南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院藥劑科，安徽 蕪湖　241000；2.安徽省立醫(yī)院藥劑科，安徽 合肥　230001)

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臨床藥師參與放化療術(shù)后繼發(fā)真菌感染的實(shí)踐體會(huì)

盛雪鶴1，史天陸2

(1.皖南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院藥劑科，安徽 蕪湖241000；2.安徽省立醫(yī)院藥劑科，安徽 合肥230001)

摘要：目的探索臨床藥師在抗真菌藥物治療中的作用，保障患者合理用藥。方法對(duì)1例左肺鱗癌放化療術(shù)后繼發(fā)肺部真菌感染的病例進(jìn)行分析，通過臨床藥師參與抗感染藥物治療方案的制定，分析評(píng)價(jià)治療方案，提出藥學(xué)建議，發(fā)揮藥學(xué)服務(wù)，評(píng)價(jià)臨床藥師在臨床抗感染治療中的作用。結(jié)果臨床藥師建議被采納，患者病情及不良反應(yīng)得到好轉(zhuǎn)。結(jié)論臨床藥師參與臨床藥物治療的制定和藥學(xué)監(jiān)護(hù)，能有效提高臨床用藥的合理性。

關(guān)鍵詞：伏立康唑；基因多態(tài)性；真菌感染；視物障礙；肝功能損害

肺真菌病是由真菌引起的肺部疾病，主要指肺和支氣管的真菌性炎癥或相關(guān)病變。其發(fā)病的高危因素多，診斷也較困難，如何選擇正確的抗真菌藥物至關(guān)重要[1]。隨著抗真菌藥物臨床應(yīng)用增多，其不良反應(yīng)亦日益多見[2-3]。臨床藥師在關(guān)注藥物治療效果外，還應(yīng)充分了解藥品可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，正確判斷疾病治療過程中出現(xiàn)的變化，及時(shí)為臨床調(diào)整藥物治療方案提供相關(guān)建議。本文以1例左肺鱗癌(T4N2M0)放化療術(shù)后繼發(fā)肺部真菌感染的病例為例，就如何發(fā)揮臨床藥師在抗真菌藥物治療中的作用做如下分析。

1病例資料

患者，男性，70歲，系“反復(fù)咳嗽1年，加重3個(gè)月余”入院，患者2014年4月因咳嗽于醫(yī)院就診行支氣管鏡見左主支氣管新生物，病理確診為鱗癌，臨床分期為T4N2M0，先后行“吉西他濱1.6D1、D8+洛鉑50 mg D1”方案化療4次、放療1次，經(jīng)治療患者臨床癥狀改善?；颊?個(gè)月前受涼后出現(xiàn)咳嗽，痰量較少，為白色泡沫樣痰，無痰中帶血，無發(fā)熱、寒戰(zhàn)，予以抗感染對(duì)癥支持治療未見明顯好轉(zhuǎn)。4月15日支氣管鏡活檢物病理：鏡檢1枚壞死組織周圍見真菌菌絲及孢子，考慮合并或繼發(fā)真菌感染可能，門診予以伊曲康唑抗真菌治療后咳嗽未見明顯好轉(zhuǎn)，為求進(jìn)一步診治住院治療。

入院時(shí)查體：T：36.5℃，P：78次/分，R：19次/分，BP：130/80 mmHg。神清，呼吸平穩(wěn)，球結(jié)膜無水腫，口唇無紫紺，左肺呼吸音減低，可聞及吸氣相干啰音，右肺呼吸音正常。WELLS評(píng)分2分，其他無異常。入院診斷：左肺支氣管肺鱗癌(T4N2M0)，放化療術(shù)后肺部真菌感染。

2主要治療經(jīng)過

入院后根據(jù)病史及入院前輔助檢查，考慮肺部真菌感染，予注射用伏立康唑(負(fù)荷量：0.3 g，維持量：0.2 g)iv.gtt Q12h抗真菌治療。入院第2天查血常規(guī)+網(wǎng)織紅WBC 5.91×109·L-1，NEUT 72.8%。生化ALT 8 IU·L-1，AST 13 IU·L-1，ALP 57 IU·L-1，GGT 15 IU·L-1， BUN 4.70 mmol·L-1，CREA 63 μmol·L-1。C-反應(yīng)蛋白(CRP)13.40 mg·L-1。2015年4月21日血沉ESR 23.0 mm·h-1。1，3-β-葡聚糖檢測(比色法) <10.00 ng·L-1。降鈣素原檢測 PCT <0.10 ug·L-1。入院第3天，患者出現(xiàn)雙眼視物色覺異常(白色病房墻面視為黃色)，無復(fù)視、視物模糊，考慮抗真菌藥物伏立康唑引起，于第2天請(qǐng)眼科、藥劑科會(huì)診協(xié)助診治?？紤]伏立康唑的代謝與CYP2C19相關(guān)，故藥師建議對(duì)患者進(jìn)行CYP2C19基因型檢測，隨后檢測結(jié)果：CYP2C19基因型為*1/*2，酶活性中等，對(duì)藥物代謝速度中等，建議將伏立康唑減量至0.1 g Q12h，臨床采納臨床藥師意見。

入院第9天，復(fù)查血常規(guī)+網(wǎng)織紅WBC 5.39×109·L-1，NEUT% 74.2%。肝腎功能ALT 61 IU·L-1，AST 58 IU·L-1，ALP 110 IU·L-1，GGT 245 IU·L-1，患者肝功能指標(biāo)輕度升高，加用甘草酸二銨腸溶膠囊150 mg po Tid保肝治療。2015-05-02復(fù)查血常規(guī)+網(wǎng)織紅WBC 4.87×109·L-1，NEUT% 67.4%。肝功能ALT 24 IU·L-1，AST 20 IU·L-1，ALP 89 IU·L-1，GGT 148 IU·L-1，TBIL 6.7 μmol·L-1，DBIL 2.6 μmol·L-1，IBIL 4.1 μmol·L-1。入院第12天，訴咳嗽、視覺障礙均較前好轉(zhuǎn)。入院第18天，血常規(guī)：WBC 7.79×109·L-1，NEUT 84.2%。上午行電子支氣管鏡，夜間出現(xiàn)發(fā)熱，19時(shí)體溫:39.3℃，脈搏:88次/分，呼吸:22次/分。但無明顯膿痰、腹瀉、皮疹等不適，予解熱對(duì)癥處理。入院第19天患者體溫仍有38℃，建議住院觀察，患者要求出院，勸說無效準(zhǔn)予帶藥出院。

3分析

3.1抗真菌治療方案分析

3.1.1初始治療方案 患者系“反復(fù)咳嗽1年，加重3個(gè)月余”入院，2014年4月因咳嗽于我院就診，病理確診為鱗癌，行化療4次、放療1次?；颊?個(gè)月前受涼后出現(xiàn)咳嗽，痰量較少，為白色泡沫樣痰，予以抗感染對(duì)癥支持治療未見明顯好轉(zhuǎn)，4月15日支氣管鏡檢查：鏡檢1枚壞死組織周圍見真菌菌絲及孢子，考慮合并或繼發(fā)真菌感染可能。伊曲康唑抗真菌治療后咳嗽未見明顯好轉(zhuǎn)。根據(jù)《肺真菌病診斷和治療專家共識(shí)》[4]，患者具備：(1)微生物檢查：支氣管鏡活檢物病理顯示壞死組織周圍見真菌菌絲及孢子，但無培養(yǎng)。(2)次要臨床肺部體征：咳嗽，白色泡沫樣痰、肺部啰音。(3)免疫功能低下：有放化療史。根據(jù)發(fā)生肺部真菌感染時(shí)宿主的免疫狀態(tài)，為繼發(fā)性肺真菌感染，其病原菌主要是念珠菌、曲霉、隱球菌及接合菌和肺孢子菌等[1]。

注射用伏立康唑作為一種廣譜的三唑類抗真菌藥，主要用于療侵襲性曲霉病、非中性粒細(xì)胞減少患者的念珠菌血癥、對(duì)氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴(yán)重侵襲性感染(包括克柔念珠菌)、由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴(yán)重感染及免疫缺陷患者中進(jìn)行性的、可能威脅生命的感染的患者的治療，是治療肺曲霉菌病的首選藥物，其用法用量為，靜脈滴注負(fù)荷劑量每12 h給藥1次，每次6 mg·kg-1，維持劑量每日給藥2次，每次4 mg·kg-1?；颊唛T診口服伊曲康唑效果不佳，入院采用靜脈滴注用藥途徑合理。另患者體重50 kg，病例中給予負(fù)荷量300 mg Q12h，維持量200 mg Q12h，使用合理。

3.1.2治療方案的調(diào)整患者使用注射用伏立康唑第3天，出現(xiàn)雙眼視物色覺異常(白色病房墻面視為黃色)，無復(fù)視、視物模糊，考慮伏立康唑引起。臨床藥師認(rèn)為，患者既往無肝病史，入院時(shí)查肝功能正常，亦未暴露于細(xì)胞色素P450抑制劑中，因此建議行藥物代謝酶基因檢測。伏立康唑主要在肝臟通過CYP2C19進(jìn)行代謝，CYP2C19酶活性存在顯著的個(gè)體差異和種族差異，表現(xiàn)為遺傳多態(tài)性。目前已發(fā)現(xiàn)，在CYP2C19的25個(gè)突變等位基因中，至少有10個(gè)造成了酶活性的改變。這些基因突變，導(dǎo)致酶變異及活性改變，從而使伏立康唑在體內(nèi)的代謝及血藥濃度產(chǎn)生個(gè)體差異[5]。攜帶CYP2C19基因快代謝型的患者，若使用經(jīng)由CYP2C19代謝的藥物，則血藥濃度低，常規(guī)劑量可能療效不佳；慢代謝者常規(guī)劑量可能出現(xiàn)毒副反應(yīng)。

患者基因檢測結(jié)果為CYP2C19基因型為*1/*2，酶活性中等，對(duì)藥物代謝速度中等。中代謝型血藥濃度比快代謝型高1～3倍，抗菌療效好，但出現(xiàn)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較高。伏立康唑藥品說明書指出，大約30%的患者曾出現(xiàn)視覺障礙。而相關(guān)文獻(xiàn)亦指出，伏立康唑引起的視覺障礙發(fā)生率約30%[6]。結(jié)合患者目前出現(xiàn)的視覺障礙，臨床藥師建議將伏立康唑減量至0.1 g Q12h，從而達(dá)到個(gè)體化治療，減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生?；颊哒{(diào)整抗真菌治療方案6 d后，咳嗽咳痰癥狀好轉(zhuǎn)，視物障礙基本消失。

3.2伏立康唑所致視物障礙及肝功能損害的分析與處理

3.2.1伏立康唑常見不良反應(yīng)及其與藥物代謝酶基因型相關(guān)性分析伏立康唑作為一種三唑類的抗真菌藥，具有抗菌譜廣、生物利用度高且可通過血腦屏障等特點(diǎn)，該藥治療時(shí)耐受性良好，最常見的不良反應(yīng)包括神經(jīng)功能障礙、視覺障礙、肝功能異常、腎功能障礙等[7-8]。伏立康唑通過肝臟細(xì)胞色素P450同工酶，CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4代謝，其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)個(gè)體間差異較大，代謝具有飽和性，表現(xiàn)為非線性藥代動(dòng)力學(xué)過程[9-10]。而CYP2C19基因多態(tài)性對(duì)伏立康唑藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響十分顯著。雜合子快代謝者與慢代謝者與野生型純合子快代謝患者相比，代謝伏立康唑的酶能力減弱，導(dǎo)致清除率下降，半衰期和達(dá)峰時(shí)間延長，平均駐留時(shí)間延長，藥—時(shí)曲線下面積增大，出現(xiàn)視覺異常、肝功能異常等伏立康唑的不良反應(yīng)的幾率也變大[5]。

3.2.2患者出現(xiàn)視覺障礙的原因分析與處理視覺障礙為伏立康唑的特殊不良反應(yīng)，發(fā)生率與不同人群的代謝功能差異有關(guān)，靜脈給藥更易引起。視覺障礙多發(fā)生在用藥第1周，其發(fā)生的機(jī)制尚不明確，但具有可逆性，并未破壞視網(wǎng)膜和視覺皮層，即使不采取治療措施或減少劑量，多數(shù)患者視覺障礙癥狀在1～3 d內(nèi)均可自行恢復(fù)正常，少數(shù)患者停藥后癥狀消失[11]?；颊哂盟幍?天即出現(xiàn)視物障礙(白色病房墻面視為黃色)，用藥第6天未見好轉(zhuǎn)，根據(jù)患者的基因檢測結(jié)果，給予減量處理，將伏立康唑由0.2 g Q12h減量至0.1 g Q12h，后癥狀逐漸緩解，至入院第13天時(shí)，已基本痊愈。

3.2.3患者出現(xiàn)肝功能損傷的原因分析與處理伏立康唑生物利用度很高，80%由肝臟代謝，主要經(jīng)由P450細(xì)胞色素同工酶清除，僅有1%以原形從尿中排泄，這可能是導(dǎo)致肝功能損傷的主要原因?；颊呷朐旱?天時(shí)，患者肝功能指標(biāo)輕度升高，考慮伏立康唑引起的肝功能異?？赡?，予甘草酸二銨腸溶膠囊150 mg po tid，4 d后復(fù)查肝功能指標(biāo)下降。文獻(xiàn)報(bào)道[12-13]，伏立康唑有效治療濃度范圍為1.0～5.5 mg·L-1，其 Cmax及 AUC 與肝功能指標(biāo)上升密切相關(guān)。當(dāng)血藥濃度大于5.5 mg·L-1時(shí)，肝功能損傷的發(fā)生率明顯增加。因此臨床藥師建議可行伏立康唑的血藥濃度監(jiān)測，保證治療效果并避免肝損害等嚴(yán)重毒副作用發(fā)生。

4討論

真菌感染的病死率較高，而侵襲性(或播散性)肺真菌病病情最嚴(yán)重，病死率最高，伏立康唑在國內(nèi)外真菌感染治療中具有極其重要的地位，視物障礙及肝功能損害等不良反應(yīng)也較常見，臨床上應(yīng)予以足夠的重視，否則會(huì)加重患者的負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

臨床藥師在參與臨床藥物治療當(dāng)中，應(yīng)熟練的掌握相關(guān)疾病的診療規(guī)范指南，及時(shí)更新藥物專業(yè)知識(shí)，將藥學(xué)理論知識(shí)運(yùn)用于藥物治療中，優(yōu)化患者藥物治療方案現(xiàn)和盡量減少相關(guān)藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，并在出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)后第一時(shí)間做出正確的處理。同時(shí)，加強(qiáng)與臨床醫(yī)務(wù)人員和患者的溝通，以患者為中心，將先進(jìn)的藥物代謝酶基因檢測等技術(shù)推廣至臨床，發(fā)現(xiàn)并解決臨床用藥相關(guān)問題，不斷提高合理用藥水平。

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(收稿日期：2015-10-21，修回日期：2015-12-16)

通信作者：史天陸，男，副主任藥師，碩士生導(dǎo)師，研究方向：臨床藥學(xué)、藥物利用評(píng)價(jià)， E-mail：tianlu828@163.com

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.03.058