郭　鵬 介評(píng)

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安　710061)

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Nature Communications:前列腺癌在肥胖者中更具侵襲性機(jī)制
—CCL7/CCR3是關(guān)鍵通路

郭鵬 介評(píng)

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安710061)

關(guān)鍵詞:前列腺癌；侵襲；前列腺周圍脂肪組織；分子機(jī)制；趨化因子CCL7；受體CCR3；肥胖

法國國家科學(xué)研究中心/圖盧茲第三大學(xué)的研究人員，發(fā)現(xiàn)在前列腺肥胖患者中，前列腺周圍的脂肪組織有利于腫瘤細(xì)胞在前列腺外的傳播。研究人員已經(jīng)就這些結(jié)果提交了一項(xiàng)專利，從而為前列腺癌的治療開辟了新的途徑，相關(guān)研究成果最近發(fā)表在《自然·通訊》(LAURENT V, GUE’RARD A, MAZEROLLES C, et al. Periprostatic adipocytes act as a driving force for prostate cancer progression in obesity. Nature Communications，2015，7:10230, DOI: 10.1038 /ncomms10230)上。前列腺被稱為前列腺周圍脂肪組織(periprostatic adipose tissue,PPAT)的脂肪沉積物包圍。隨著前列腺癌的進(jìn)展，腫瘤細(xì)胞可以浸潤這層周圍脂肪組織：這是前列腺癌進(jìn)展的關(guān)鍵一步，因?yàn)樗鼧?biāo)志著局部晚期疾病(癌癥可以擴(kuò)散到附近的器官)。這種現(xiàn)象在肥胖患者中更為頻繁，在這些患者中，PPAT脂肪細(xì)胞的大小和數(shù)量較高。這些細(xì)胞可以分泌大量的生物活性分子，如趨化因子，可以吸引其他細(xì)胞?？茖W(xué)家想知道：PPAT中的這種改變是否是肥胖前列腺癌患者腫瘤更具侵襲性的原因？

研究人員發(fā)現(xiàn)，脂肪細(xì)胞的分泌物能吸引前列腺癌細(xì)胞，利用來源于脂肪細(xì)胞的條件培養(yǎng)基，作者發(fā)現(xiàn)使用抗體封閉CXCR1、CXCR2、CXCR4、CCR2、CCR3后，CCR3處理組的前列腺癌細(xì)胞侵襲能力下降最明顯，表明CCR3在脂肪細(xì)胞分泌物吸引前列腺癌細(xì)胞過程中發(fā)揮重要作用。進(jìn)一步使用蛋白質(zhì)組學(xué)方法分析由PPAT脂肪細(xì)胞分泌的趨化因子，他們確定了所涉及到的因子，特別是趨化因子CCL7，它與受體CCR3(位于前列腺癌細(xì)胞表面)相互作用。使用CCL7抗體封閉后，脂肪細(xì)胞吸引的前列腺癌細(xì)胞侵襲也明顯降低。而CCR3的另一個(gè)配體，CCL5，在脂肪細(xì)胞分泌物中基本檢測(cè)不到。作者還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，CCL7在肥胖組織中表達(dá)增加。因此他們提出新的機(jī)制：趨化因子CCL7通過PPAT擴(kuò)散到前列腺周圍的部位，并且它將表達(dá)CCR3受體的腫瘤細(xì)胞，吸引到前列腺周圍的脂肪組織，并進(jìn)一步轉(zhuǎn)移到身體的其他部位。

研究人員隨后檢測(cè)了肥胖對(duì)這一機(jī)制的影響。他們發(fā)現(xiàn)，在喂食高脂肪飲食的肥胖小鼠中，腫瘤在前列腺以外的進(jìn)展和擴(kuò)散顯著大于正常體重的小鼠。在肥胖狀態(tài)下，脂肪細(xì)胞確實(shí)會(huì)分泌更多的CCL7(比瘦小鼠組分泌水平高5倍)。使用化學(xué)合成藥物或封閉抗體抑制CCL7/CCR3信號(hào)軸之后，小鼠前列腺癌轉(zhuǎn)移與擴(kuò)散幾乎完全被阻斷。當(dāng)不再表達(dá)CCR3的腫瘤細(xì)胞植入小鼠的前列腺后，腫瘤的進(jìn)展和擴(kuò)散都明顯降低，特別是肥胖小鼠中。

在人類前列腺癌中，這一機(jī)制也得到證實(shí)，CCL7在肥胖人群中分泌也較高。對(duì)超過100例人前列腺癌樣本的檢測(cè)結(jié)果表明，CCR3表達(dá)水平與前列腺癌Gleason評(píng)分、腫瘤中未分化區(qū)域大小正相關(guān)，表達(dá)高水平CCR3的腫瘤表現(xiàn)出更頻繁的局部擴(kuò)散和復(fù)發(fā)。值得注意的是，CCR3在肥胖的前列腺癌患者樣品中表達(dá)明顯增加。靶向CCR3的分子已經(jīng)由醫(yī)藥行業(yè)開發(fā)，并用于治療其他疾病，研究人員目前正在探索這種新的治療途徑，有望可以降低肥胖患者中的前列腺癌侵襲性。

點(diǎn)評(píng)：肥胖對(duì)腫瘤侵襲的影響和機(jī)制一直不清楚。本研究發(fā)現(xiàn)前列腺癌周圍脂肪組織對(duì)前列腺癌侵襲的促進(jìn)作用，并明確了其中的關(guān)鍵通路CCL7/CCR3，在肥胖患者腫瘤中這些分子表達(dá)也增加。這些靶點(diǎn)和分子機(jī)制的發(fā)現(xiàn)，對(duì)于了解前列腺癌進(jìn)展的原因、改善前列腺癌的治療有重要意義，也提示降低體重可能會(huì)有抑制前列腺癌進(jìn)展的作用。

收稿日期：2016-01-30

作者簡(jiǎn)介:郭鵬(1976-)，男(漢族)，博士，教授.研究方向：泌尿系腫瘤基礎(chǔ)與臨床.E-mail:guopeng661@xjtu.edu.cn

中圖分類號(hào):R737

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:E

DOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2016.03.021

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