李再尚，周芳堅，堯　凱，陳　鵬，王　斌，米其武，秦自科，劉卓煒，李永紅，陳潔平，鄧創(chuàng)忠，韓　輝

(1.中山大學腫瘤防治中心，華南腫瘤學國家重點實驗室，腫瘤醫(yī)學協(xié)同創(chuàng)新中心泌尿外科，廣東廣州　 510060；2.新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科， 新疆烏魯木齊　830000；3.廣州醫(yī)學院附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科， 廣東廣州　 510010；4.東莞市第一人民醫(yī)院泌尿外科， 廣東廣州　523059)

?

·臨床研究·

陰莖癌改良病理N分期在中國人群中的預測價值

李再尚1，周芳堅1，堯凱1，陳鵬2，王斌3，米其武4，秦自科1，劉卓煒1，李永紅1，陳潔平1，鄧創(chuàng)忠1，韓輝1

(1.中山大學腫瘤防治中心，華南腫瘤學國家重點實驗室，腫瘤醫(yī)學協(xié)同創(chuàng)新中心泌尿外科，廣東廣州 510060；2.新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科， 新疆烏魯木齊830000；3.廣州醫(yī)學院附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科， 廣東廣州 510010；4.東莞市第一人民醫(yī)院泌尿外科， 廣東廣州523059)

摘要：目的探討加入腹股溝淋巴結轉移個數(shù)及腹股溝轉移側數(shù)的陰莖癌改良病理N分期在中國人群患者中的預測價值。方法回顧性分析 1999年3月至2013年1月中山大學附屬腫瘤醫(yī)院團隊治療的246例陰莖鱗狀細胞癌患者的臨床及病理資料。所有患者均接受原發(fā)灶處理及改良根治腹股溝淋巴結清掃術治療并采用標準化方式收獲淋巴結(清掃淋巴結數(shù)目≥8枚)。Kaplan-Meier法進行疾病特異性生存率 (DSS) 分析并采用Log-rank檢驗進行比較，Cox比例風險模型進行多因素分析?？ǚ綑z驗、AIC標準和C-index一致性系數(shù)進行預測模型的評估。Bootstrap 再抽樣法(500次)進行模型驗證。結果最終111例陰莖癌患者納入分析。按照國際抗癌聯(lián)盟-美國癌癥聯(lián)合委員會(UICC-AJCC)的第7版病理N分期標準，pN1、pN2、pN3患者3年DSS分別為89.6%、65.9%、 33.6%(PN1-N2=0.030, PN2-N3<0.001, P<0.001)；按照改良病理分期標準，pN1、pN2、pN3患者3年DSS分別為90.7%、60.5%、31.4%(PN1-N2=0.005,PN2-N3=0.004, P<0.001)。在多種Cox多因素分析中，僅改良病理N分期具有預測價值(HR：4.877, 10.895; P=0.018, <0.001)。模型評估結果顯示改良病理N分期系統(tǒng)在中國人群中的預測準確性顯著增加。結論陰莖癌改良病理N分期可以更好地預測中國人群患者的預后。陰莖癌改良病理N分期可有利于指導個體化治療。

關鍵詞：陰莖腫瘤；淋巴結轉移；分期；預后；生存率

2010年國際抗癌聯(lián)盟-美國癌癥聯(lián)合委員會(Union for International Cancer Control-American Joint Committee on Cancer，UICC-AJCC)更新的第7版陰莖癌TNM分期系統(tǒng)，該系統(tǒng)：首次進行臨床和病理淋巴結(pN)分期；將淋巴結結外侵犯歸為 pN3；取消了以往腹股溝淋巴結淺深組的定義[1]。此次系統(tǒng)更新主要依據(jù)于單篇文獻，此研究時間跨度長，且提供清掃淋巴結情況不全(僅103例患者通過病理證實具有腹股溝和/或盆腔淋巴結轉移)，可能影響病理分期準確性[2]。 迄今為止，僅有2篇文章對第7版陰莖癌病理N分期進行驗證[3-4]。此外，越來越多研究證實陰莖癌病理分期存在不足之處，仍需進一步改進[5-9]。 本研究擬分析病理證實淋巴結轉移的陰莖癌患者資料，從而探討第 7 版陰莖癌pN分期系統(tǒng)是否存在改良空間，并驗證改良病理N分期的預測預后價值。

1 材料與方法

1.1 病例資料回顧性分析1999年3月至2013年1月中山大學腫瘤防治中心治療團隊醫(yī)治的246例行腹股溝淋巴結清除術陰莖鱗狀細胞癌患者臨床病理資料。患者納入標準為：①臨床及病理資料齊全；②雙側均行改良根治腹股溝淋巴結清掃術；③術前未行新輔助化療或放療；④治療前無遠處轉移；⑤病理報告淋巴結數(shù)目≥8 枚；⑥術后病理證實有腹股溝淋巴結轉移；⑦具有完整的隨訪治療。 臨床病理資料包括年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、淋巴結轉移數(shù)目及側數(shù)、病理T/N分期、病理 G分級、隨訪時間、生存狀態(tài)及死亡因素等。最終僅111例患者納入到本研究。所有資料均按照UICC-AJCC第7版陰莖癌pN分期系統(tǒng)對患者進行分期[5]。

1.2診斷和治療所有患者都進行體格檢查、胸部X線片和盆腔 CT/MRI(必要時行胸、腹部+盆腔CT/MRI)以評估患者身體狀況及腫瘤負荷。按照同期歐洲泌尿外科協(xié)會陰莖癌指南標準評估低中高危患者，中、高?；颊咝懈涡愿构蓽狭馨徒Y清除術；對低?；颊呓ㄗh密切隨訪，但如不能堅持隨訪則建議手術[10]。充分告知患者病情并醫(yī)患共同決策治療方案，并簽署知情同意書，所有患者均采用改良根治腹股溝淋巴結清掃術。2009 年1月以前，盆腔淋巴結是否清掃無明確標準，由術者決定。2009年1月以后，病理提示腹股溝區(qū)域淋巴結結外侵犯或 2 枚以上淋巴結轉移，則行盆腔淋巴結清掃術。2009年1月以前 pN2-3 患者建議行輔助化療或放療，2009年1月以后 pN2-3 患者建議行輔助化療[4]。

1.3術后隨訪術后2年內(nèi)，每3個月復查一次；術后3～4年，每6月復查一次；以后每年復查一次。根據(jù)住院病歷記錄和門診隨訪記錄收集患者資料。隨訪截止時間為患者死亡或最后一次隨訪時間，最終隨訪截止日期為2014年8月31日。隨訪內(nèi)容包括出院后生活狀況，是否后續(xù)輔助治療，腫瘤有無進展，目前的生存情況。如患者已死亡，須明確患者死于原發(fā)腫瘤或是其他系統(tǒng)疾病[4, 9]。

1.4統(tǒng)計學分析本研究提出的改良病理N分期，將腹股溝淋巴結轉移個數(shù)及側數(shù)加入到第7版病理N系統(tǒng)中(表1)。Kaplan-Meier法進行疾病特異性生存率(disease specific survival，DSS)分析并采用Log-rank檢驗進行比較。因術后輔助治療存在選擇性偏倚(僅推薦≥pT2期患者)，因此該因素未納入到本研究多因素分析中。此外，第7版病理N分期包含淋巴結界外侵(extranodal extension，ENE)及盆腔淋巴結轉移信息，故該類因素同時排除在多因素分析中。預測模型評估標準是概率比卡方檢驗(LR)、AIC標準和c-index一致性系數(shù)。AIC越小、LR值越大表明預測模型越精確。一致系數(shù)：1代表完美的區(qū)分，0.5代表隨機區(qū)分。采用 R2.11.1軟件(http：//www．R-project．org)進行統(tǒng)計分析，P<0.05 認為差異有顯著統(tǒng)計學意義。

表1AJCC第7版病理N 分期系統(tǒng)及改良病理N分期系統(tǒng)

分期AJCC第7版病理N分期系統(tǒng)改良病理N分期系統(tǒng)N0無局部淋巴結轉移無局部淋巴結轉移Nx無局部淋巴結轉移局部淋巴結無法評估N1 單枚腹股溝淋巴結轉移單側腹股溝1～2枚淋巴結轉移N2 多枚腹股溝淋巴結或雙側腹股溝淋巴結轉移單側腹股溝3枚淋巴結轉移或雙側腹股溝2～3枚淋巴結轉移N3 單側或雙側腹股溝淋巴結節(jié)外侵及或盆腔淋巴結轉移單側或雙側腹股溝≥4枚淋巴結轉移或淋巴結節(jié)外侵及或盆腔淋巴結轉移

2結果

2.1 患者臨床病理資料患者中位年齡52(24～87)歲，中位隨訪時間36(3～124)個月。36例患者死于腫瘤?；颊吲R床病理特點見表2。

2.2生存分析腹股溝淋巴結單側轉移與雙側轉移患者3年DSS分別為86.6%和37.4% (P<0.001, 圖1)。腹股溝單側1枚淋巴結轉移與2枚淋巴結轉移患者(無節(jié)外侵及或盆腔淋巴結轉移)3年DSS分別為89.6% 和91.7% (P=0.983)。腹股溝單側1～2枚淋巴結轉移與3枚淋巴結轉移患者(無節(jié)外侵及或盆腔淋巴結轉移)3年DSS分別為90.7% 和66.7%(P=0.023)。腹股溝雙側2枚淋巴結轉移與3枚淋巴結轉移患者(無節(jié)外侵及或盆腔淋巴結轉移)3年DSS差異無統(tǒng)計學意義(83.3%vs.36.5%，P=0.094)。腹股溝雙側2～3枚淋巴結轉移患者(無節(jié)外侵及或盆腔淋巴結轉移)3年DSS為51.5%。然而，腹股溝淋巴結 ≥4枚轉移的4例患者中，有3例死于腫瘤。按照第7版pN分期標準，pN1、pN2和pN3期患者3年DSS分別為89.6%, 65.9% 和33.6%, (PN1-N2=0.030,PN2-N3<0.001,P<0.001, 圖2實線)。其中，pN2期患者中，單側(N2a)患者與雙側(N2b)患者3年DSS存在統(tǒng)計學差異(P=0.036, 圖2虛線)。按照改良pN分期標準，pN1、pN2和pN3期患者3年DSS分別為90.7%、60.5%和31.4%(PN1-N2=0.005,PN2-N3=0.004, 圖3)。

圖1　不同淋巴結轉移側數(shù)生存曲線

圖2　第7版pN分期系統(tǒng)生存曲線

表2患者臨床病理資料

臨床病理特征例數(shù)(%)3年DSS(95%CI)P值年齡(歲)>0.05 <5255(49.5)70.3(57.7～83.0) ≥5256(50.5)52.3(35.8～68.8)BMI(kg/m2)>0.05 <22.655(49.5)60.2(45.3～75.1) ≥22.656(50.5)63.8(48.9～78.7)清掃淋巴結數(shù)目<0.05 <21個55(49.5)48.1(33.0～63.2) ≥21個56(50.5)78.6(66.4～90.8)腹股溝淋巴結轉移側數(shù)<0.001 單側60(54.1)86.7(76.5～96.9) 雙側51(45.9)36.8(21.5～52.1)結外侵犯<0.001 是28(25.2)30.7(8.0～53.4) 否83(74.7)71.1(59.9～82.3)盆腔淋巴結轉移>0.05 是17(15.3)52.1(22.7～81.5) 否94(84.7)64.0(52.8～75.2)輔助治療<0.05 是37(33.3)49.3(29.1～69.5) 輔助化療28(24.3) 輔助放療6(5.4) 輔助放化療3(2.7) 否74(66.7)67.7(55.4～80.0)腹股溝淋巴結轉移個數(shù)<0.001 126(23.4)89.6(75.9～100.0) 222(19.8)89.6(75.9～100.0) 325(22.5)48.8(23.7～73.9) ≥438(34.2)31.1(13.2～49.1)病理T分期<0.001 ≤pT117(15.3)80.8(56.1～100.0) pT276(68.4)68.2(56.4～80.0) ≥pT318(16.2)19.6(2.5～41.7)病理G分級>0.05 G155(49.5)67.0(52.9～81.1) G241(36.9)62.3(45.6～79.0) G315(13.5)42.9(9.6～76.2)第7版病理N分期<0.001 pN126(23.4)89.6(75.9～100.0) pN248(43.2)65.9(51.0～80.8) pN337(33.3)33.6(13.4～53.8)改良病理N分期<0.001 pN140(36.0)90.7(80.5～100.0) pN228(25.2)60.5(39.3～81.7) pN343(38.7)31.4(13.4～49.4)

圖3改良pN分期系統(tǒng)生存曲線

2.3多因素分析結果與第7版病理N分期系統(tǒng)相比，改良病理N分期具有較高HR值與較窄CI區(qū)間。Cox比例風險回歸模型多因素分析結果表明，改良病理N分期具有較好的預測分層價值(P均<0.05, 表3)。

2.4預測模型評估采用R軟件對第7版病理N分期系統(tǒng)及改良病理N分期系統(tǒng)進行預測模型的評估，結果顯示改良病理N分期系統(tǒng)各預測指標均優(yōu)于第7版病理N分期系統(tǒng)，具有更高的預測模型準確率。內(nèi)部Bootstrap(500次)驗證，同樣證實改良pN分期系統(tǒng)具有更高的預測模型準確率。詳見表4。

表3陰莖癌患者預后多因素分析

臨床病理特征第七版病理N分期HRCI(95%)P值改良病理N分期HRCI(95%)P值病理T分期0.0470.150 ≤T1Ref--Ref-- T21.9090.436～8.3610.3912.1240.491～9.1960.314 ≥T34.2770.921～19.8710.0643.7110.802～17.1690.093病理G分級0.7830.506 G1Ref--Ref-- G21.0020.476～2.1120.9951.1600.551～2.4440.696 G31.3900.515～3.7490.5161.7710.677～4.6320.244第七版病理N分期0.002- pN1Ref----- pN23.9790.861～17.4750.078--- pN310.5612.317～48.1270.002---改良病理N分期-0.001 pN1---Ref-- pN2---4.8771.316～18.0740.018 pN3---10.8953.104～38.244<0.001

HR=hazard ratio,CI(95%)=95% confidence interval, Ref=reference.

表4第7版病理N分期系統(tǒng)與改良病理N分期系統(tǒng)模型的預測準確度

病理分期模型P值*HR(95%CI)*LR*AICC-indexBootstrapC-index第7版病理N分期0.0013.052(1.626～5.726)14.148130.140.6980.699改良病理N分期<0.0013.335(1.889～5.886)21.325122.550.7450.742

*Logistic； AIC=Akaike information criterion,LR=likelihood ratio,C-index=concordance index。

3討論

腫瘤的分期是惡性腫瘤診斷及治療的關鍵。2007年第7版UICC-AJCC陰莖癌 TNM 分期系統(tǒng)就已引入，但該系統(tǒng)外部驗證較少，仍存在改進空間[3, 7]。本研究納入我中心 111 例病理證實有淋巴結轉移陰莖癌患者的資料，對新的病理N分期進行外部驗證的同時進行分期改良的探索。本研究顯示改良病理N分期系統(tǒng)能更好地預測患者預后。

1993年RAVI證實腹股溝淋巴結轉移單雙側與預后有關(86%vs. 60%,χ2=5.96，P<0.01)。隨后被各研究普遍證實[1-2, 5- 6]。我們在既往臨床實踐中觀察到，不但總體患者預后與淋巴結轉移側數(shù)相關，而且pN2期患者之間存在差異，pN2期患者可因淋巴結轉移側數(shù)分成不同的亞組[9]。本研究將pN2分期患者進一步分為pN2a和pN2b，兩組之間仍存在統(tǒng)計學差異(83.6%vs.49.3%,P=0.044, 圖2)。目前，各指南均明確指出淋巴結轉移個數(shù)與患者預后明顯相關[1, 5, 10]。因此pN分期的準確性需要根據(jù)相應淋巴結轉移的個數(shù)加以判斷。RAVI[11]證實1～3枚淋巴結轉移患者與≥3枚患者，5年生存率存在顯著差異( 81%vs. 50%，P<0.05)。LEIJTE等[2]同樣證實腹股溝1枚淋巴結轉移患者與2枚轉移患者預后并無統(tǒng)計學意義。此外，ZHU等[3]對45例淋巴結轉移患者分析發(fā)現(xiàn)，4枚淋巴結轉移則是判斷預后的界點。因此，盡管第7版pN分期在區(qū)分pN1期與pN2期以淋巴結轉移數(shù)目2枚為界值，但對于pN2期患者而言，淋巴結轉移數(shù)目的價值仍需進一步探討。

本研究48(43.2%)例pN2患者中，在結合淋巴結轉移側數(shù)及個數(shù)因素后，可以將14例(29.2%) 例患者降期至改良pN1，同時將 6例(12.5%)患者升期至改良pN3。Cox多因素分析發(fā)現(xiàn)按照第7版 pN 分期標準，pN2與 pN3 患者之間生存期差異無統(tǒng)計學意義(P=0.074)，僅有改良pN分期系統(tǒng)可以較好地進行分層分析(表3)。 生存分析證實，改良分期之間生存差異均具有統(tǒng)計學意義，同時預測價值大大增加(圖3、表4)。我們猜測由于淋巴結轉移數(shù)目是陰莖癌最重要的生存預后指標，而腹股溝淋巴結轉移側數(shù)也是預測預后的重要病理指標[1, 5, 11- 12]。新的分期改進主要在于其納入到pN分期中，從而保證預測患者預后準確性，有利于患者預后指導及預測。

本研究不足有以下方面：①由于為系統(tǒng)回顧性研究，時間跨度長，偏倚因素無法避免，我們盡量選取同類手術方案患者，術后患者的隨訪方案按照指南推薦，盡量減少研究偏倚;②部分患者接受了術后輔助治療可能造成干擾因素，無法避免選擇性偏倚(僅推薦≥pT2期患者)，因此該因素未納入到本研究多因素分析中;③由于小樣本的數(shù)量和研究因素之間的關系,所有分析都被認為是探索性實驗而且所有的結果為提出假設,而不是假設檢驗，尚需外部資料進一步驗證其有效性。

總之，改良陰莖癌pN分期系統(tǒng)具有更好的預測預后價值，在臨床應用中綜合衡量淋巴結轉移側數(shù)及個數(shù)有助于更好地判斷預后和指導治療。

參考文獻：

[1] EDGESB BDCM. AJCC Cancer Staging Manual[Z]. 7th ed New York:Springer,2009：1-38.

[2] LEIJTE JA, GALLEE M, ANTONINI N, et al. Evaluation of current TNM classification of penile carcinoma[J]. J Urol,2008,180(3):933-938.

[3] ZHU Y, YE DW, YAO XD, et al. New N staging system of penile cancer provides a better reflection of prognosis[J]. J Urol,2011,186(2):518-523.

[4] 李再尚，韓輝，周芳堅，等. 第7版陰莖癌病理N分期驗證:單中心110例患者分析[J]. 中山大學學報(醫(yī)學科學版),2013(06):973-978.

[5] CLARK PE. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Penile Cancer(2014)[Z]. 2014：1-34.

[6] GRAAFLAND NM, VAN BOVEN HH, WERKHOVEN E, et al. Prognostic significance of extranodal extension in patients with pathological node positive penile carcinoma[J]. J Urol,2010,184(4):1347-1353.

[7] LI ZS, YAO K, CHEN P, et al. Disease-specific survival after radical lymphadenectomy for penile cancer：prediction by lymph node count and density[J]. Urol Oncol,2014,32(6):893-900.

[8] LEIJTE JA, HORENBLAS S. Shortcomings of the current TNM classification for penile carcinoma：time for a change?[J]. World J Urol,2009,27(2):151-154.

[9] 李再尚，韓輝，鄒子君，等. 陰莖癌改良pN_2分期預后意義分析[J]. 中華腫瘤防治雜志,2014(04):300-303.

[10] HAKENBERGECSM OW, NECCHICPNW A. Guidelines on Penile Cancer[S]. EUA，2014：1-38.

[11] RAVI R. Correlation between the extent of nodal involvement and survival following groin dissection for carcinoma of the penis[J]. Br J Urol,1993,72(5 Pt 2):817-819.

[12] PANDEY D, MAHAJAN V, KANNAN RR. Prognostic factors in node-positive carcinoma of the penis[J]. J Surg Oncol,2006,93(2):133-138.

(編輯何宏靈)

收稿日期：2015-08-20修回日期：2015-09-17

基金項目：廣東省科技計劃項目(No.2012B031800079)

通訊作者:韓輝，醫(yī)學博士，主任醫(yī)師，教授.E-mail：hanhui@sysucc.org.cn)

作者簡介:李再尚(1988-)，男(漢族)，醫(yī)學博士.研究方向：泌尿生殖系腫瘤臨床和基礎研究.E-mail：lizsh@sysucc.org.cn

中圖分類號:R737

文獻標志碼:A

DOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2016.03.004

The roles of prognosis of modified pathological N staging system for Chinese patients with penile cancer

LI Zai-shang1, ZHOU Fang-jian1, YAO Kai1, CHEN Peng2, WANG Bin3, MI Qi-wu4, QIN Zi-ke1,LIU Zhuo-wei1, Li Yong-hong1, CHEN Jie-ping1, DENG Chuang-zhong1, HAN Hui1

(1.Department of Urology, Cancer Center of Sun Yat-sen University, State Key Laboratory of Oncology in Southern China, Collaborative Innovation Center of Cancer Medicine, Guangzhou 510060; 2.Department of Urology, Affiliated Tumor Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830000; 3.Department of Urology, Cancer Center of Guangzhou Medical University, Guangzhou 510010; 4.Department of Urology, Dongguan People’s Hospital, Dongguan 523059, China)

ABSTRACT:ObjectiveTo determine the predictive value of a modified pathological N staging system for Chinese patients with penile cancer. MethodsThe clinical and histopathological data of 246 penile cancer patients with lymph node metastasis treated during March 1999 and Jan. 2013 were retrospectively analyzed. The eligibility criteria were histologically confirmed penile squamous cell carcinoma and bilateral inguinal lymph node dissection (ILND) with ≥ 8 LNs harvested. Multivariate Cox proportional hazard regressions were used to determine the impact of the clinical and pathological factors on patients’ disease-specific survival. Predictive accuracy was further assessed by the concordance index (the likelihood ratio, Akaike information criterion and the concordance index). Bootstrap corrected C-indexes were used to internal validation for better gauge expected future predictive accuracy (500 times sampling). ResultsBased on the 7th pathological N classification, the 3-year disease-specific survival for pN1, pN2, and pN3 patients were 89.6%, 65.9%, and 33.6%, respectively (PN1-N2=0.030, PN2-N3<0.001, P<0.001). Under the modified pathological N category criteria, the 3-year disease-specific survival for pN1, pN2, and pN3 patients were 90.7%, 60.5% and 31.4%, respectively (PN1-N2=0.005, PN2-N3=0.004,P<0.001). In separate multivariate Cox regression models, only modified N stages (HR：4.877, 10.895; P=0.018, P<0.001) exhibited independent effects on outcome. The accuracy of modified pathological N category was significantly increased. ConclusionThe modified pathological N staging system may increase the accuracy of survival prediction and help avoid overtreatment in Chinese patients with penile cancer.

KEY WORDS:penile neoplasms; lymph node metastasis; neoplasm staging; prognosis; survival rate