富宇婷　郝麗榮哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)二科，黑龍江哈爾濱　150001

慢性腎臟病心臟瓣膜鈣化的研究進(jìn)展

富宇婷郝麗榮
哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)二科，黑龍江哈爾濱150001

心血管病是慢性腎臟?。–KD）患者最常見的并發(fā)癥，心臟瓣膜鈣化（CVC）是CKD患者心血管事件的重要危險(xiǎn)因素之一。CVC不僅能導(dǎo)致瓣膜狹窄和/或關(guān)閉不全，還可引起心肌缺血或梗死、心律失常，甚至心源性猝死。高血壓、高脂血癥、高血糖、高血磷與鈣磷乘積、甲狀旁腺激素、炎癥與氧化應(yīng)激等是CKD患者CVC的危險(xiǎn)因素。與其相關(guān)的分子機(jī)制，如內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、Wnt-βcatenin通路、胎球蛋白A、核因子-κB等，也參與了促進(jìn)或抑制CVC的過程。

慢性腎臟??；瓣膜鈣化；內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化

現(xiàn)今心血管病已成為慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）患者的主要致死原因，其中血管鈣化及心臟瓣膜鈣化（cardiac valve calcification，CVC）是心血管病發(fā)生的主要原因。CKD患者發(fā)生CVC的危險(xiǎn)性升高60%［1-2］，嚴(yán)重增加了患者的死亡率。

1　CKD患者CVC的危險(xiǎn)因素及分子機(jī)制

心臟瓣膜主要由瓣膜內(nèi)皮細(xì)胞（valve endothelial cell，VEC）以及瓣膜間質(zhì)細(xì)胞（valve interstitial cell，VIC）組成。促進(jìn)瓣膜鈣化的危險(xiǎn)因素與血管鈣化基本一致，但細(xì)胞基礎(chǔ)和分子機(jī)制不同。前者主要因上述種種因素使VEC功能受損，從而導(dǎo)致VIC功能失調(diào)，進(jìn)而發(fā)生異位成骨，導(dǎo)致瓣膜鈣化［3］。

1.1鈣磷代謝紊亂及甲狀旁腺激素 （parathyroid hormone，PTH）

1.1.1正常磷代謝磷代謝的主要調(diào)節(jié)因素有四種：成纖維細(xì)胞生長因子23（fibroblast growth factor 23，F(xiàn)GF23）、Klotho蛋白、PTH和1，25-二羥維生素D3。飲食中的磷酸鹽50%～80%通過磷酸鈉轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白NaPi-2b和Pit-1由胃腸道吸收［4］。FGF23、PTH通過在近端小管下調(diào)磷酸鈉轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白增加腎臟磷的排泄［5］。Klotho蛋白是FGF23在其受體上的重要輔助因子，能通過抑制NaPi-2a獨(dú)立促進(jìn)磷酸鹽通過尿液排泄［6］。1，25-二羥維生素D3通過增加NaPi-2b表達(dá)增加腸道磷的吸收，并且可以調(diào)節(jié)PTH和FGF23［7］。

1.1.2磷代謝失調(diào)Adeney等［8］檢測了439名CKD中期患者的血清磷濃度與瓣膜鈣化關(guān)系。血清磷增加1 mg/dL，主動(dòng)脈瓣鈣化概率增加33%，二尖瓣鈣化概率增加62%。CKD患者腎小球?yàn)V過率估計(jì)值（eGFR）＜60 mL/min即可發(fā)生磷代謝異常，血清FGF23水平增加，繼而導(dǎo)致PTH升高。FGF23也通過抑制腎臟中的1α羥化酶直接減少活性維生素D。此外，F(xiàn)GF23表達(dá)升高促進(jìn)左心室肥厚，加速腎功能惡化，增加死亡率［9］。此外，高磷血癥可刺激內(nèi)皮細(xì)胞形成微粒并釋放，促進(jìn)炎癥，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞凋亡［10］。

1.1.3鈣磷乘積與PTH CKD患者透析后常伴有高鈣血癥，尤其是含鈣磷結(jié)合劑的應(yīng)用，導(dǎo)致血鈣升高。在血管鈣化的研究中，鈣的調(diào)節(jié)與VSMC表型的情況相關(guān)，分化的收縮VSMC可以維持高水平的電壓激活L-型鈣通道，并影響細(xì)胞功能［11］。臨床研究證實(shí)，鈣磷乘積是尿毒癥患者CVC的危險(xiǎn)因素［12］。

CKD患者多存在繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，導(dǎo)致骨-血管軸失調(diào)，引起骨質(zhì)疏松和血管、瓣膜鈣化。較高的PTH升高細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，導(dǎo)致線粒體氧化應(yīng)激，減少ATP合成，從而引起Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶下調(diào)，減少鈣離子排出，細(xì)胞內(nèi)鈣不斷積累，導(dǎo)致細(xì)胞壞死、凋亡，引起異位鈣化［13］。

1.2糖尿病、高血壓病及脂代謝紊亂

一項(xiàng)臨床研究證明，糖尿病患者的二尖瓣鈣化程度和累及范圍更大，瓣膜功能失調(diào)也更嚴(yán)重［14］。高血糖及糖代謝產(chǎn)物，如晚期糖基化終產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs），都能導(dǎo)致細(xì)胞產(chǎn)生大量的活性自由基，直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞，AGEs與其受體結(jié)合后還能激活多種信號(hào)通路，包括PI3K和JAK/ STAT途徑，和下游因子如RANK的激活［15］。繼而引起多種目標(biāo)基因的表達(dá)，其配體與瓣膜鈣化密切相關(guān)。

我國調(diào)查CKD患者中高血壓病發(fā)病率為70%，CKD3期以后合并高血壓患者比例顯著升高，且血壓控制率不佳［16］。在高血壓尤其是收縮期高血壓的情況下，脈壓差明顯增加，使血管活性物質(zhì)分泌失調(diào)，導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂，血管舒縮調(diào)節(jié)功能失調(diào)。此外，高血壓導(dǎo)致血管痙攣收縮，內(nèi)皮細(xì)胞缺血損傷，也會(huì)影響血管舒張因子的合成分泌，加重內(nèi)皮依賴性的舒張反應(yīng)減退［17］。

主動(dòng)脈瓣膜病病理研究提示，脂質(zhì)沉積和炎性浸潤是最明顯的病理表現(xiàn)［18］。高脂血癥與高血壓、糖尿病均可造成內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，進(jìn)一步促進(jìn)血管以及瓣膜鈣化。

1.3炎癥、營養(yǎng)不良及氧化應(yīng)激

CKD患者多存在全身性的微炎癥反應(yīng)，檢測其重要指標(biāo)是超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）。hs-CRP水平的持續(xù)升高可導(dǎo)致CVC及其他心臟損害［19］，相似的，CKD患者CVC組hs-CRP明顯較高，而血漿蛋白較低［20］，說明炎癥和營養(yǎng)不良是促進(jìn)CVC的因素，其機(jī)制可能是腫瘤壞死因子-α（TNF-α）釋放，從而介導(dǎo)Wnt信號(hào)通路［21］。

Miller等［22］發(fā)現(xiàn)鈣化的主動(dòng)脈瓣組織與正常者相比，過氧化氫含量明顯升高，提示過氧化氫介導(dǎo)的氧化應(yīng)激對(duì)于CVC進(jìn)展可能起到重要作用。熊普熹等［23］已建立的過氧化氫介導(dǎo)人VIC產(chǎn)生氧化應(yīng)激細(xì)胞模型。另外有研究證明，過氧化氫可以直接刺激核結(jié)合因子α1（Cbfα1）和骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bonemorphogenic protein，BMP）2，從而增加VIC向成骨轉(zhuǎn)分化，并且減少基質(zhì)γ-羧基谷氨酸蛋白 （matrix Gla protein，MGP）的表達(dá)［24］。

炎癥與氧化應(yīng)激兩種因素相互促進(jìn)，進(jìn)一步加重異位鈣化。

1.4內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化

早在1920年代，Johannes Holtfreter發(fā)現(xiàn)并定義了內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（endothelial-to mesenchymal transition，EMT/EndMT）。后期發(fā)現(xiàn)其發(fā)生在生命的各個(gè)階段，也發(fā)生于心臟瓣膜形成的過程中［25］。CVC早期，基底膜被破壞、內(nèi)膜細(xì)胞間脂質(zhì)和脂蛋白沉積、伴局部或全身炎性反應(yīng)激活、豐富的細(xì)胞外基質(zhì)，與彈性膜移位。隨著病情的惡化，彈性膜紊亂加重，造成循環(huán)成骨或成軟骨，內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化［26］。

在翻譯過程中，譯者吸取了原語內(nèi)容，由于原語和目標(biāo)語及其文化背景的不同，譯者就會(huì)不可避免、主觀地作出相應(yīng)的調(diào)整和修改；也就是說，選擇一些合適的翻譯策略來協(xié)調(diào)兩者的差別。首先，譯者必須考慮原作者的寫作意圖，目標(biāo)語形式和目標(biāo)語讀者的接受程度?！拔覀兩踔量梢哉f，沒有創(chuàng)造性叛逆，也就沒有文學(xué)的傳播與接受?！@僅僅是文學(xué)的創(chuàng)造性叛逆的一個(gè)方面，創(chuàng)造性叛逆的更重要的方面還在于它對(duì)文學(xué)作品的接受與傳播所起的作用。”[6]141但是，譯者的有意識(shí)誤譯，即譯者所作出的創(chuàng)造性叛逆必須有一個(gè)度的限制。

經(jīng)分子調(diào)節(jié)VEC更易向VIC轉(zhuǎn)化，是瓣膜鈣化的基礎(chǔ)。EndMT發(fā)生時(shí)，鈣黏蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞間相互作用進(jìn)行重新整合，VEC分化減少，同時(shí)，肌纖維母細(xì)胞的基因調(diào)控程序被激活，形成肌纖維細(xì)胞表型，繼而向成骨細(xì)胞分化。

EndMT過程中，BMP-Wnt-βcatenin通路在整合改變瓣膜基質(zhì)環(huán)境中起到促進(jìn)作用。VEC表達(dá)轉(zhuǎn)化生長因子β（TGFβ）家族增加，誘導(dǎo)肌纖維母細(xì)胞標(biāo)志物的表達(dá)，并且降低內(nèi)皮細(xì)胞的標(biāo)志蛋白5的表達(dá)，并且同時(shí)激活β-catenin通路，促進(jìn)了EndMT的發(fā)生［27］。EndMT發(fā)生后，更多的VIC分化為成骨細(xì)胞，分化程度與鈣化直接相關(guān)。在內(nèi)皮細(xì)胞存在下，體外培養(yǎng)間質(zhì)細(xì)胞時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞可能通過NO-cGMP信號(hào)通路抑制CVC的進(jìn)展［28］。

2　CKD患者CVC的抑制因素

2.1胎球蛋白A

胎球蛋白A是一種人血液中的鈣結(jié)合糖蛋白。研究表明，血清低水平胎球蛋白A與主動(dòng)脈鈣化相關(guān)，并且能升高CKD患者的心臟血管病死亡率［29］。胎球蛋白A主要抑制血清中的礦物沉積，能結(jié)合鈣離子、PO3+等礦物質(zhì)形成膠體微粒，使過飽和的礦物質(zhì)通過微粒形式，經(jīng)過網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)循環(huán)清除，抑制異位鈣化［30］。此外，胎球蛋白A能局部抑制BMP和TGFβ，減少其促鈣化作用［19］。

2.2MGP

2.3RANK/RANKL/OPGL

骨形成的三個(gè)重要因素是核因子-κB（RANK）、核因子-κB配體（RANKL）、骨保護(hù)素配體（osteoprotegerin ligand，OPGL）。RANK是一種破骨狀態(tài)下所必需的蛋白，其產(chǎn)生于破骨細(xì)胞膜表面。成骨細(xì)胞產(chǎn)生約束核因子-κB受體活化因子配體（RANKL）。OPGL與RANKL競爭抑制破骨活動(dòng)［34］。

近年來，越來越多的證據(jù)表明，RANK/RANKL/ OPGL三者參與骨代謝，進(jìn)一步導(dǎo)致骨外鈣化。同時(shí)，RANKL/RANK信號(hào)不僅能激活多核破骨細(xì)胞的形成，也影響破骨細(xì)胞活性。OPG為骨保護(hù)素，通過抑制RANKL和RANKL受體配體結(jié)合抑制破骨細(xì)胞分化，并且防止過度骨吸收。因此，RANKL/OPG的比率是骨形成的一個(gè)重要因素。RANK/RANKL可促進(jìn)鈣化，而OPG抑制鈣化。

2.4W nt通路抑制蛋白

Wnt是一個(gè)復(fù)雜的多蛋白，其信號(hào)通路可以調(diào)節(jié)生理性骨形成。在CKD狀態(tài)下，病理性骨吸收激活Wnt通路，促進(jìn)成骨和異位鈣化。最近的證據(jù)表明，Wnt信號(hào)通路有相關(guān)的抑制劑，增強(qiáng)破骨細(xì)胞的功能，可以抑制異位鈣化［35］。然而，由于抑制劑分泌進(jìn)入循環(huán)，其可能會(huì)抑制骨中Wnt信號(hào)通路，從而抑制成骨，加重骨質(zhì)疏松。同時(shí)，其中的Dickkopf相關(guān)蛋白-1增強(qiáng)RANKL水平，并增加RANKL/OPG，從而促進(jìn)鈣化。Wnt相關(guān)的抑制蛋白與瓣膜鈣化之間的關(guān)系仍有待研究。

3　小結(jié)

CKD患者瓣膜鈣化發(fā)病率高，嚴(yán)重影響患者的生存率，目前越來越多的研究取得了一定進(jìn)展，但仍然有許多未知因素需要明確，尤其是內(nèi)皮細(xì)胞與間質(zhì)細(xì)胞在鈣化發(fā)生、發(fā)展中的調(diào)控機(jī)制，還需要更多的研究。

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Research progress of cardiac valve calcification in chronic kidney disease

FU YutingHAO Lirong
Department Two of Nephrology，the First Affiliated Hospital of Harbin Medical University，Heilongjiang Province，Harbin150001，China

Cardiovascular disease is the most common complication in chronic kidney disease（CKD）.Cardiac valve calcification（CVC）is one of the most important causes to increase the risk of cardiovascular events in terms of CKD patients. CVC can cause not only valve stenosis and/or incompetence but also myocardial infarction，arrhythmia，even sudden death，etc.Hypercholesterolemia，diabetes，hyperphosphatemia，calcium-phosphate balance，parathyroid hormone，inflammation and oxidative stress were inducements.And molecular mechanisms related to those mentioned above such as endothelial-to mesenchymal transition，Wnt-βcatenin，fetuin-A，NF-κB have been elucidated to participate in promoting or inhibiting CVC.

Chronic kidney disease；Valvular calcification；Endothelial-to mesenchymal transition

R692

A

1673-7210（2016）01（b）-0033-04

2015-10-06本文編輯：李亞聰）

黑龍江省自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目（ZD201014）；哈爾濱醫(yī)科大學(xué)大學(xué)生創(chuàng)新訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目（201410226061）。

富宇婷（1990.6-），女，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)2009級(jí)臨床七年制在讀碩士研究生；研究方向：慢性腎臟病血管鈣化。

郝麗榮（1964.6-），女，博士，主任醫(yī)師，教授；研究方向：慢性腎臟病血管鈣化、腎間質(zhì)纖維化。