郭宏華　孟令薇　謝　風(fēng)　何成彥　楊素麗

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院，吉林　長(zhǎng)春　130033)

?

踝蛋白在腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移中的意義

郭宏華孟令薇謝風(fēng)何成彥楊素麗

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院，吉林長(zhǎng)春130033)

〔關(guān)鍵詞〕腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移；Talin；原發(fā)性肝癌；大腸癌；食管癌；鼻咽癌

腫瘤轉(zhuǎn)移是一個(gè)多階段、多步驟的復(fù)雜過(guò)程，腫瘤轉(zhuǎn)移對(duì)治療帶來(lái)很大的困難，并影響腫瘤的預(yù)后，是腫瘤患者的主要死因。整合素激活粘著斑激酶介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)在腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移中施展重要作用，整合素傳導(dǎo)信號(hào)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)為黏著斑(FAP)，踝蛋白(Talin)是細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)整合素-細(xì)胞骨架間互相作用的關(guān)鍵因子，在腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。此文將對(duì)近年來(lái)關(guān)于Talin與腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移關(guān)系的研究進(jìn)行綜述。

1Talin的結(jié)構(gòu)與功能

Talin是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的與整合素結(jié)合的細(xì)胞支架蛋白，脊柱動(dòng)物有兩種踝蛋白基因，TLN1和TLN2，分別編碼Talin-1及Talin-2。Talin2是起始基因，Talin1產(chǎn)生于脊柱動(dòng)物基因復(fù)制早期〔1〕。Talin-1為270 kDa細(xì)胞支架蛋白，包含2451個(gè)氨基酸，主要在腎臟、肝臟、脾臟、胃、肺部及血管平滑肌中表達(dá)。近期研究表明Talin-1是FAP中最主要的FAP成分〔2〕，連接整合素與肌動(dòng)蛋白，同時(shí)作為FAP蛋白連接多種黏附因子，包括整合素、FAP蛋白以及FAP激酶，在細(xì)胞的黏附與轉(zhuǎn)移中有重要意義，同時(shí)在整合素活化中起著重要的作用〔3〕。 研究表明，Talin-1與整合素β亞基尾部NPXY結(jié)合，活化整合素，從而增強(qiáng)了細(xì)胞與ECM間的作用，進(jìn)而促進(jìn)了腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲和凋亡〔4〕。但是作為同源蛋白，Talin2作用及功能鮮為大家所知。

2Talin在腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移中的意義

2.1Talin與原發(fā)性肝癌(PLC)PLC是世界上第5位常見(jiàn)的腫瘤，是第3位腫瘤相關(guān)死亡的死因〔5〕。我國(guó)肝癌發(fā)生率高，因發(fā)病隱匿，進(jìn)展迅速，早起診斷率不高，臨床治愈率不高，嚴(yán)重威脅著人類的生命健康。

在Talin-1與PLC的研究中，Zhang等〔6〕檢測(cè)肝癌組織、鄰近周圍組織及正常肝組織中Talin-1蛋白及mRNA表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞癌組織中Talin-1蛋白及mRNA表達(dá)水平較鄰近周圍組織及正常肝組織中低，肝細(xì)胞癌組織中Talin-1水平與病理學(xué)差異、腫瘤囊的完整性、門(mén)靜脈癌栓及腫瘤大小有關(guān)。Fang等〔7〕用實(shí)時(shí)定量PCR技術(shù)檢查了肝細(xì)胞癌細(xì)胞株和正常肝細(xì)胞細(xì)胞株中Talin-1和Talin-2 mRNA表達(dá)水平，研究結(jié)果表明Talin-1高表達(dá)有利于減少癌細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，同時(shí)減少腫瘤細(xì)胞惡變，而抑制Talin-1表達(dá)促進(jìn)了癌細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，因此Talin-1可以作為腫瘤浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移以及預(yù)后判斷的標(biāo)志物。另外，Talin-2與肝細(xì)胞癌的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移有關(guān)。Youns等〔8〕用ELISA法檢測(cè)了埃及肝細(xì)胞癌患者、肝硬化患者及正常人血清中Talin-1水平，肝細(xì)胞癌患者血清中Talin-1水平明顯高于另外兩組，同時(shí)用ROC曲線分析了Talin-1在肝細(xì)胞癌中診斷價(jià)值，發(fā)現(xiàn)Talin-1在肝細(xì)胞癌診斷中敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值都比AFP高，所以Talin-1有望成為一種高敏感性、高特異性的肝細(xì)胞癌診斷標(biāo)志物。方鯤鵬等〔9〕分別用RT-PCR和Western印跡技術(shù)檢測(cè)不同肝癌細(xì)胞株和正常肝臟細(xì)胞株中Talin-1的mRNA及蛋白表達(dá)水平，結(jié)果表明Talin-1與肝癌的侵襲和遷移能力相關(guān)：高表達(dá)Talin-1的原發(fā)性肝癌的侵襲和遷移能力低，惡性度低，低表達(dá)Talin-l的原發(fā)性肝癌的侵襲和遷移強(qiáng)，惡性度高，Talin-1有望成為原發(fā)性肝癌惡性度的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

2.2Talin與大腸癌大腸癌是全世界最常見(jiàn)的腫瘤中排第三位，全球腫瘤相關(guān)死因中排第三位〔10〕，侵襲和轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致大腸癌患者治療失敗的主要原因之一。在Talin與大腸癌的研究中，楊紅軍等〔11〕定量檢測(cè)了大腸正常黏膜組織、原發(fā)大腸癌組織及區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌組織中Talin表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)大腸正常黏膜組織中Talin表達(dá)水平高于原發(fā)癌組織，而原發(fā)大腸癌組織中Talin表達(dá)水平高于有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌組織，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的癌組織中Talin表達(dá)水平明顯高于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的癌組織，腸壁浸潤(rùn)程度較淺的大腸癌組織中Talin表達(dá)水平明顯高于浸潤(rùn)程度較深的大腸癌組織。這些研究表明Talin與大腸癌的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移及癌變有關(guān)，與大腸癌的分化程度無(wú)顯著相關(guān)，因此Talin可作為大腸癌發(fā)生、發(fā)展的預(yù)測(cè)指標(biāo)之一。Bostanci等〔12〕用ELISA檢測(cè)了健康人及大腸癌患者血清中Talin-1水平，發(fā)現(xiàn)大腸癌患者血清中Talin-1水平明顯增高，Talin-1水平升高程度與年齡和性別無(wú)關(guān)，但是與腫瘤分級(jí)、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有顯著相關(guān)性。表明Talin-1能增強(qiáng)大腸癌腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散、黏附及血管再生，因此Talin-1蛋白活性有望最為一種新型檢測(cè)大腸癌的生物學(xué)標(biāo)志物。

2.3Talin與食管癌食管癌在我國(guó)是很常見(jiàn)的惡性腫瘤，侵襲和轉(zhuǎn)移是食管癌患者主要死因。在Talin與食管癌的研究中，劉勇等〔13〕用免疫組化的方法檢測(cè)了食管癌組織中talin、vinculin的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)兩者的表達(dá)水平均與腫瘤浸潤(rùn)深度、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及腫瘤TNM分期相關(guān)，而與患者性別、年齡以及腫瘤分化程度無(wú)關(guān)。Kaplan-Meier生存曲線分析顯示患者術(shù)后生存期與癌組織中Talin表達(dá)顯著相關(guān)，Talin陽(yáng)性表達(dá)顯著抑制癌細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，并能有效改善患者的預(yù)后。這表明，食管癌組織中Talin表達(dá)，可作為患者預(yù)后的指標(biāo)。同時(shí)，那些能增加Talin在食管癌組織中表達(dá)的物質(zhì)，也將可能成為腫瘤免疫治療的新靶點(diǎn)。曹學(xué)全等〔14〕用原位雜交方法檢測(cè)了食管鱗癌組織、癌旁不典型增生組織及正常食管黏膜組織中Talin mRNA的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)食管鱗癌組織中Talin mRNA陽(yáng)性表達(dá)與浸潤(rùn)深度、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及臨床分期相關(guān)，而與患者性別、年齡以及分化程度無(wú)關(guān)。研究結(jié)果表明分期早的癌組織中Talin基因的表達(dá)率高于晚期癌組織；無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者的癌組織中的Talin基因的陽(yáng)性率高于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移； Talin基因的表達(dá)水平隨著食管癌組織浸潤(rùn)深度加深而逐漸降低。因此，Talin的低表達(dá)可以作為食管癌惡性轉(zhuǎn)化及其浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移的新的血清學(xué)標(biāo)志物。

2.4Talin與鼻咽癌鼻咽癌是世界范圍內(nèi)較罕見(jiàn)的一種腫瘤，但是在中國(guó)南方和澳大利亞?wèn)|南部該病的發(fā)病率為20～50/萬(wàn)人.年〔15〕。國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)顯示2008年鼻咽癌的發(fā)生率大約為84 400人，鼻咽癌相關(guān)死亡為51 600人〔5〕。因其解破學(xué)上的約束及其化療高敏感性，早期鼻咽癌可以放療，然而對(duì)于晚期鼻咽癌化療為標(biāo)準(zhǔn)治療〔16〕。

在Talin與鼻咽癌的研究中，Xu等〔17〕檢測(cè)了鼻咽癌細(xì)胞株和臨床鼻咽癌組織中Talin-1 蛋白及mRNA的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)鼻咽癌細(xì)胞株和臨床鼻咽癌組織中Talin-1 蛋白及mRNA的表達(dá)水平都有所增高，另外，高表達(dá)的Talin-1與較差的總體生存率和無(wú)轉(zhuǎn)移生存率顯著相關(guān)。COX回歸分析顯示Talin-1和TNM分期是獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)。分層分析表明Talin-1高表達(dá)與晚期腫瘤患者較差的生存率顯著相關(guān)。他們研究結(jié)果表明高表達(dá)的Talin-1與較差的總體生存率和無(wú)轉(zhuǎn)移生存率顯著相關(guān)，抑制Talin-1的表達(dá)抑制鼻咽癌的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，Talin-1有望成為判斷鼻咽癌預(yù)后的新型標(biāo)志物。

3結(jié)語(yǔ)和展望

Talin-1與腫瘤浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的關(guān)系密切。Talin-1表達(dá)降低增加了腫瘤浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，機(jī)制可能是Talin-1表達(dá)水平的變化，經(jīng)過(guò)FAK、整合素及其他細(xì)胞骨架的傳導(dǎo)，從而影響細(xì)胞的黏附和播散。Talin-1可以作為判斷腫瘤預(yù)后的標(biāo)志物。另外，血清中Talin-1的表達(dá)水平也可以成為腫瘤浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的血清學(xué)標(biāo)志物。進(jìn)一步研究可以著手于探究血清中Talin-1蛋白水平能否作為一些腫瘤血清學(xué)標(biāo)志物，而Talin-2 與腫瘤的關(guān)系尚需進(jìn)一步研究。

4參考文獻(xiàn)

1Praekelt U,Kopp PM,Rehm K,etal.New isoform-specific monoclonal antibodies reveal different sub-cellular localisations for talin1 and talin2〔J〕.Eur J Cell Biol,2012;91:180-91.

2Horwitz A,Duggan K,Buck C,etal.Interaction of plasma-membrane fibronectin receptor with talin- atransmembrane linkage〔J〕.Nature,1986;320:531-3.

3Giancotti FG,Ruoslahti E.Integrin signaling〔J〕.Science,1999;285(5430):1028-32.

4Tadokoro S,Shattil SJ,Eto K,etal.Talin binding to integrin beta tails:a final common step in integrin activation〔J〕.Science,2003;302:103-6.

5Jemal A,Bray F,Center MM,etal.Global cancer statistics〔J〕.CA Cancer J Clin,2011；61(2):69-90.

6Zhang JL,Qian YB,Zhu LX,etal.Talin1,a Valuable Marker for Diagnosis and Prognostic assessment of Human Hepatocelluar Carcinomas〔J〕.Asian Pac J Cancer Prev,2011;12:3265-9.

7Fang KP,Zhang JL,Ren YH,etal.Talin-1 Correlates with Reduced Invasion and Migration in Human Hepatocellular Carcinoma Cells〔J〕.Asian Pac J Cancer Prev,2014;15(6):2655-61.

8Youns MM,Abdel Wahab AH,Hassan ZA,etal.Serum talin-1 is a potential novel biomarker for diagnosis of hepatocellular carcinoma in Egyptian patients〔J〕.Asian Pac J Cancer Prev,2013;14(6):3819-23.

9方鯤鵬,章社民,錢(qián)葉本,等.Talin-1與原發(fā)性肝癌的侵襲和遷移〔J〕.肝膽外科雜志,2014;22(6),464-70.

10Siegel R,Ward E,Brawley O,etal.Cancer statistics,2011:The impact of eliminating socioeco-nomic and racial dispar ities on premature cancer deaths〔J〕.CA Cancer J Clin,2011;61:212-36.

11楊紅軍,丁彥青,周軍,等.踝蛋白在大腸癌中的表達(dá)及臨床意義〔J〕.中國(guó)腫瘤臨床，2008;35(3)：139-48.

12Bostanci O,Kemik O,Kemik A,etal.A novel screening test for colon cancer:Talin-1〔J〕.Eur Rev Med Pharmacol Sci,2014;18:2533-7.

13劉勇，顧康生.Talin、vinculin在食管癌中的表達(dá)及其臨床意義〔J〕.臨床腫瘤學(xué)雜志，2009;14(9)：787-91.

14曹學(xué)全，楊朝暉，章輝，等.食管鱗癌組織中Talin mRNA的表達(dá)及其與浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移的關(guān)系〔J〕.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2010;26(5)：767-9.

15Ng WT,Choi CW,Lee MC,etal.Familial nasopharyngeal carcinoma in Hong Kong:epidemiology and implication in screening〔J〕.Fam Cancer,2009;8(2):103-8.

16Ma BB,Hui EP,Chan AT.Systemic approach to improving treatment outcome in nasopharyngeal carcinoma:current and future directions〔J〕.Cancer Sci,2008;99(7):1311-8.

17Xu YF,Ren XY,Li YQ,etal.High expression of Talin-1 is associated with poor prognosis in patients with nasopharyngeal carcinoma〔J〕.BMC Cancer,2015;15:332.

〔2015-12-22修回〕

(編輯滕欣航)

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金(81572082，31100930)；吉林省科技廳項(xiàng)目資助(20140311092YY、2011713、20090461、2010739、2014-0414005GH)；吉林省衛(wèi)生廳科技項(xiàng)目資助(2011S011),長(zhǎng)春市科技項(xiàng)目資助(12Z931)

通訊作者：楊素麗(1989-)，女，碩士，主要從事腫瘤的發(fā)病機(jī)制和診斷研究。

〔中圖分類號(hào)〕R73

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2016)13-3332-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.13.116

第一作者：郭宏華(1964-)，女，主任醫(yī)師，副教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事消化系腫瘤的發(fā)病機(jī)制及治療研究。