郭宏華　孟令薇　謝　風　何成彥　楊素麗

(吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院，吉林　長春　130033)

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踝蛋白在腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移中的意義

郭宏華孟令薇謝風何成彥楊素麗

(吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院，吉林長春130033)

〔關(guān)鍵詞〕腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移；Talin；原發(fā)性肝癌；大腸癌；食管癌；鼻咽癌

腫瘤轉(zhuǎn)移是一個多階段、多步驟的復雜過程，腫瘤轉(zhuǎn)移對治療帶來很大的困難，并影響腫瘤的預后，是腫瘤患者的主要死因。整合素激活粘著斑激酶介導的信號傳導在腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移中施展重要作用，整合素傳導信號的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)為黏著斑(FAP)，踝蛋白(Talin)是細胞外基質(zhì)(ECM)整合素-細胞骨架間互相作用的關(guān)鍵因子，在腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移過程中起著關(guān)鍵作用。此文將對近年來關(guān)于Talin與腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移關(guān)系的研究進行綜述。

1Talin的結(jié)構(gòu)與功能

Talin是首個被發(fā)現(xiàn)的與整合素結(jié)合的細胞支架蛋白，脊柱動物有兩種踝蛋白基因，TLN1和TLN2，分別編碼Talin-1及Talin-2。Talin2是起始基因，Talin1產(chǎn)生于脊柱動物基因復制早期〔1〕。Talin-1為270 kDa細胞支架蛋白，包含2451個氨基酸，主要在腎臟、肝臟、脾臟、胃、肺部及血管平滑肌中表達。近期研究表明Talin-1是FAP中最主要的FAP成分〔2〕，連接整合素與肌動蛋白，同時作為FAP蛋白連接多種黏附因子，包括整合素、FAP蛋白以及FAP激酶，在細胞的黏附與轉(zhuǎn)移中有重要意義，同時在整合素活化中起著重要的作用〔3〕。 研究表明，Talin-1與整合素β亞基尾部NPXY結(jié)合，活化整合素，從而增強了細胞與ECM間的作用，進而促進了腫瘤的生長、侵襲和凋亡〔4〕。但是作為同源蛋白，Talin2作用及功能鮮為大家所知。

2Talin在腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移中的意義

2.1Talin與原發(fā)性肝癌(PLC)PLC是世界上第5位常見的腫瘤，是第3位腫瘤相關(guān)死亡的死因〔5〕。我國肝癌發(fā)生率高，因發(fā)病隱匿，進展迅速，早起診斷率不高，臨床治愈率不高，嚴重威脅著人類的生命健康。

在Talin-1與PLC的研究中，Zhang等〔6〕檢測肝癌組織、鄰近周圍組織及正常肝組織中Talin-1蛋白及mRNA表達水平，發(fā)現(xiàn)肝細胞癌組織中Talin-1蛋白及mRNA表達水平較鄰近周圍組織及正常肝組織中低，肝細胞癌組織中Talin-1水平與病理學差異、腫瘤囊的完整性、門靜脈癌栓及腫瘤大小有關(guān)。Fang等〔7〕用實時定量PCR技術(shù)檢查了肝細胞癌細胞株和正常肝細胞細胞株中Talin-1和Talin-2 mRNA表達水平，研究結(jié)果表明Talin-1高表達有利于減少癌細胞的浸潤和轉(zhuǎn)移，同時減少腫瘤細胞惡變，而抑制Talin-1表達促進了癌細胞的浸潤和轉(zhuǎn)移，因此Talin-1可以作為腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移以及預后判斷的標志物。另外，Talin-2與肝細胞癌的浸潤和轉(zhuǎn)移有關(guān)。Youns等〔8〕用ELISA法檢測了埃及肝細胞癌患者、肝硬化患者及正常人血清中Talin-1水平，肝細胞癌患者血清中Talin-1水平明顯高于另外兩組，同時用ROC曲線分析了Talin-1在肝細胞癌中診斷價值，發(fā)現(xiàn)Talin-1在肝細胞癌診斷中敏感性、特異性、陽性預測值及陰性預測值都比AFP高，所以Talin-1有望成為一種高敏感性、高特異性的肝細胞癌診斷標志物。方鯤鵬等〔9〕分別用RT-PCR和Western印跡技術(shù)檢測不同肝癌細胞株和正常肝臟細胞株中Talin-1的mRNA及蛋白表達水平，結(jié)果表明Talin-1與肝癌的侵襲和遷移能力相關(guān)：高表達Talin-1的原發(fā)性肝癌的侵襲和遷移能力低，惡性度低，低表達Talin-l的原發(fā)性肝癌的侵襲和遷移強，惡性度高，Talin-1有望成為原發(fā)性肝癌惡性度的預測指標。

2.2Talin與大腸癌大腸癌是全世界最常見的腫瘤中排第三位，全球腫瘤相關(guān)死因中排第三位〔10〕，侵襲和轉(zhuǎn)移是導致大腸癌患者治療失敗的主要原因之一。在Talin與大腸癌的研究中，楊紅軍等〔11〕定量檢測了大腸正常黏膜組織、原發(fā)大腸癌組織及區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌組織中Talin表達水平，發(fā)現(xiàn)大腸正常黏膜組織中Talin表達水平高于原發(fā)癌組織，而原發(fā)大腸癌組織中Talin表達水平高于有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌組織，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的癌組織中Talin表達水平明顯高于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的癌組織，腸壁浸潤程度較淺的大腸癌組織中Talin表達水平明顯高于浸潤程度較深的大腸癌組織。這些研究表明Talin與大腸癌的浸潤、轉(zhuǎn)移及癌變有關(guān)，與大腸癌的分化程度無顯著相關(guān)，因此Talin可作為大腸癌發(fā)生、發(fā)展的預測指標之一。Bostanci等〔12〕用ELISA檢測了健康人及大腸癌患者血清中Talin-1水平，發(fā)現(xiàn)大腸癌患者血清中Talin-1水平明顯增高，Talin-1水平升高程度與年齡和性別無關(guān)，但是與腫瘤分級、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有顯著相關(guān)性。表明Talin-1能增強大腸癌腫瘤細胞的擴散、黏附及血管再生，因此Talin-1蛋白活性有望最為一種新型檢測大腸癌的生物學標志物。

2.3Talin與食管癌食管癌在我國是很常見的惡性腫瘤，侵襲和轉(zhuǎn)移是食管癌患者主要死因。在Talin與食管癌的研究中，劉勇等〔13〕用免疫組化的方法檢測了食管癌組織中talin、vinculin的表達水平，發(fā)現(xiàn)兩者的表達水平均與腫瘤浸潤深度、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及腫瘤TNM分期相關(guān)，而與患者性別、年齡以及腫瘤分化程度無關(guān)。Kaplan-Meier生存曲線分析顯示患者術(shù)后生存期與癌組織中Talin表達顯著相關(guān)，Talin陽性表達顯著抑制癌細胞的浸潤和轉(zhuǎn)移，并能有效改善患者的預后。這表明，食管癌組織中Talin表達，可作為患者預后的指標。同時，那些能增加Talin在食管癌組織中表達的物質(zhì)，也將可能成為腫瘤免疫治療的新靶點。曹學全等〔14〕用原位雜交方法檢測了食管鱗癌組織、癌旁不典型增生組織及正常食管黏膜組織中Talin mRNA的表達，發(fā)現(xiàn)食管鱗癌組織中Talin mRNA陽性表達與浸潤深度、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及臨床分期相關(guān)，而與患者性別、年齡以及分化程度無關(guān)。研究結(jié)果表明分期早的癌組織中Talin基因的表達率高于晚期癌組織；無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者的癌組織中的Talin基因的陽性率高于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移； Talin基因的表達水平隨著食管癌組織浸潤深度加深而逐漸降低。因此，Talin的低表達可以作為食管癌惡性轉(zhuǎn)化及其浸潤轉(zhuǎn)移的新的血清學標志物。

2.4Talin與鼻咽癌鼻咽癌是世界范圍內(nèi)較罕見的一種腫瘤，但是在中國南方和澳大利亞東南部該病的發(fā)病率為20～50/萬人.年〔15〕。國際癌癥研究機構(gòu)數(shù)據(jù)顯示2008年鼻咽癌的發(fā)生率大約為84 400人，鼻咽癌相關(guān)死亡為51 600人〔5〕。因其解破學上的約束及其化療高敏感性，早期鼻咽癌可以放療，然而對于晚期鼻咽癌化療為標準治療〔16〕。

在Talin與鼻咽癌的研究中，Xu等〔17〕檢測了鼻咽癌細胞株和臨床鼻咽癌組織中Talin-1 蛋白及mRNA的表達水平，發(fā)現(xiàn)鼻咽癌細胞株和臨床鼻咽癌組織中Talin-1 蛋白及mRNA的表達水平都有所增高，另外，高表達的Talin-1與較差的總體生存率和無轉(zhuǎn)移生存率顯著相關(guān)。COX回歸分析顯示Talin-1和TNM分期是獨立的預后指標。分層分析表明Talin-1高表達與晚期腫瘤患者較差的生存率顯著相關(guān)。他們研究結(jié)果表明高表達的Talin-1與較差的總體生存率和無轉(zhuǎn)移生存率顯著相關(guān)，抑制Talin-1的表達抑制鼻咽癌的浸潤和轉(zhuǎn)移，Talin-1有望成為判斷鼻咽癌預后的新型標志物。

3結(jié)語和展望

Talin-1與腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移的關(guān)系密切。Talin-1表達降低增加了腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移的風險，機制可能是Talin-1表達水平的變化，經(jīng)過FAK、整合素及其他細胞骨架的傳導，從而影響細胞的黏附和播散。Talin-1可以作為判斷腫瘤預后的標志物。另外，血清中Talin-1的表達水平也可以成為腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移的血清學標志物。進一步研究可以著手于探究血清中Talin-1蛋白水平能否作為一些腫瘤血清學標志物，而Talin-2 與腫瘤的關(guān)系尚需進一步研究。

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〔2015-12-22修回〕

(編輯滕欣航)

基金項目：國家自然科學基金(81572082，31100930)；吉林省科技廳項目資助(20140311092YY、2011713、20090461、2010739、2014-0414005GH)；吉林省衛(wèi)生廳科技項目資助(2011S011),長春市科技項目資助(12Z931)

通訊作者：楊素麗(1989-)，女，碩士，主要從事腫瘤的發(fā)病機制和診斷研究。

〔中圖分類號〕R73

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)13-3332-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.13.116

第一作者：郭宏華(1964-)，女，主任醫(yī)師，副教授，碩士生導師，主要從事消化系腫瘤的發(fā)病機制及治療研究。