韋鴻雁，俞　俊，譚波宇，徐　峰*

(1.南方醫(yī)科大學(xué)附屬奉賢醫(yī)院藥劑科，上海 201400；2.湖南省人民醫(yī)院藥學(xué)部，長沙 410005)

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應(yīng)激及應(yīng)激致抑郁對藥物代謝的擾動(dòng)

韋鴻雁1,2，俞俊1，譚波宇2，徐峰1*

(1.南方醫(yī)科大學(xué)附屬奉賢醫(yī)院藥劑科，上海 201400；2.湖南省人民醫(yī)院藥學(xué)部，長沙 410005)

[摘要]大量研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激可以刺激方式的特異性和刺激動(dòng)物的種屬特異性改變機(jī)體肝臟主要的藥物代謝酶細(xì)胞色素 P450 (CYP450)的表達(dá)和活性，這種改變一般認(rèn)為是經(jīng)由糖皮質(zhì)激素、腎上腺素和去甲腎上腺素受體信號(hào)通路介導(dǎo)的。本課題組進(jìn)一步采用各種不可預(yù)見性溫和應(yīng)激長期刺激引起大鼠抑郁，發(fā)現(xiàn)抑郁模型大鼠CYP450的表達(dá)和活性發(fā)生顯著改變，并且藥物代謝過程發(fā)生擾動(dòng)。作者認(rèn)為應(yīng)激、應(yīng)激致抑郁可能是影響藥物代謝、藥動(dòng)學(xué)的重要因素之一，具有改變藥物療效和毒性的潛在意義。目前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果對臨床合理用藥具有一定的警醒意義?，F(xiàn)就相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]應(yīng)激;藥代動(dòng)力學(xué)；抑郁癥；CYP450；綜述

[Pharm Care Res，2015，15(6): 404-407]

E-mail:weihy2001@126.com

應(yīng)激(stress)是醫(yī)學(xué)、心理學(xué)、社會(huì)學(xué)、管理學(xué)等多學(xué)科關(guān)注的重要研究課題。一般認(rèn)為人體的所有活動(dòng)都通過各種自我調(diào)節(jié)機(jī)制,在變化著的內(nèi)外環(huán)境中保持著動(dòng)態(tài)平衡即自穩(wěn)態(tài)。當(dāng)機(jī)體經(jīng)受嚴(yán)重的內(nèi)外環(huán)境干擾性刺激時(shí)，自穩(wěn)態(tài)即被打破，出現(xiàn)一系列涉及全身的生理病理的整體反應(yīng)[1]。應(yīng)激刺激導(dǎo)致的應(yīng)激反應(yīng)過程主要涉及下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸和自主神經(jīng)系統(tǒng)。既往已有研究發(fā)現(xiàn),應(yīng)激可能在不同種屬中以多種方式改變藥物的體內(nèi)代謝過程，其中糖皮質(zhì)激素和腎上腺素能受體通路，在調(diào)節(jié)肝臟藥物代謝酶細(xì)胞色素P450(cytochrome P450，CYP450)基因的表達(dá)和活性中起重要作用[2]。作者的初步研究結(jié)果進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，慢性應(yīng)激致抑郁大鼠肝藥酶CYP450水平和活性發(fā)生改變，對藥動(dòng)學(xué)過程產(chǎn)生擾動(dòng)。本文簡要介紹應(yīng)激及應(yīng)激致抑郁對藥物代謝擾動(dòng)的研究進(jìn)展。

1應(yīng)激對藥物代謝的影響

1.1應(yīng)激反應(yīng)系統(tǒng)應(yīng)激反應(yīng)是機(jī)體在各種內(nèi)外環(huán)境因素及社會(huì)、心理因素刺激時(shí)所出現(xiàn)的全身性非特異性適應(yīng)反應(yīng)。這些刺激因素稱為應(yīng)激原(stressors)。應(yīng)激時(shí)體內(nèi)自穩(wěn)態(tài)受到威脅。大量研究報(bào)道，應(yīng)激水平、情感狀態(tài)、對待應(yīng)激的處理方式都可以影響健康和疾病。應(yīng)激激活機(jī)體內(nèi)應(yīng)激系統(tǒng)的主要調(diào)控組件，包括大腦神經(jīng)元、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin-releasing hormone，CRH)、藍(lán)斑核去甲腎上腺素/自主系統(tǒng)和它們外圍的感受器、垂體-腎上腺軸/自主系統(tǒng)。其中應(yīng)激最強(qiáng)的感受器在HPA軸中。中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)在激素對應(yīng)激的調(diào)控中起到調(diào)節(jié)作用，中樞去甲腎上腺素的作用主要受下丘腦(特別是下丘腦旁核區(qū)域)高度表達(dá)的α2腎上腺受體(α2-ARs)調(diào)節(jié)，其他亞型ARs也參與調(diào)節(jié)中樞去甲腎上腺素的釋放和處理應(yīng)激反應(yīng)[3]。

參與應(yīng)激反應(yīng)的主要激素包括糖皮質(zhì)激素、腎上腺素和去甲腎上腺素等。一方面它們抑制葡萄糖的攝入、脂肪酸的儲(chǔ)存和蛋白質(zhì)的合成，另一方面促進(jìn)肌肉、脂肪組織和肝臟中能量物質(zhì)的降解。另外，應(yīng)激效應(yīng)器通過增強(qiáng)心率、血壓和呼吸來改變心肺功能，并影響其他神經(jīng)生理功能。生命過程中的慢性應(yīng)激可引發(fā)多種疾病，抑郁癥、焦慮癥、厭食癥等就被認(rèn)為是機(jī)體應(yīng)激系統(tǒng)反常調(diào)控的結(jié)果[4,5]，其最終結(jié)局可能是毀滅性的。

1.2應(yīng)激影響藥動(dòng)學(xué)許多研究結(jié)果表明，多種應(yīng)激可以改變藥物代謝的體內(nèi)過程。應(yīng)激可以通過增加皮質(zhì)醇代謝產(chǎn)生的游離脂肪酸與血漿蛋白質(zhì)的結(jié)合，影響口服抗凝劑、β-內(nèi)酰胺類、氟喹諾酮類藥物與蛋白質(zhì)的結(jié)合，進(jìn)而改變它們的藥動(dòng)學(xué)[6]。而經(jīng)過長期的身體鍛煉和在極端條件(高原缺氧)下的生存可以改變一個(gè)人臟器的血流，影響藥物在胃腸道的吸收，減少藥物的肝臟代謝和腎臟排泄[7]。

Flaten等[8]發(fā)現(xiàn)藥物相關(guān)信息可產(chǎn)生安慰劑和反安慰劑效應(yīng)，從而改變藥物作用。該實(shí)驗(yàn)中66 名 18～38 歲志愿者先分為兩組，一組口服肌松藥卡利普多 525 mg；另一組口服安慰劑。兩組又分別分為3個(gè)亞組：1組接收刺激性信息，2組接收放松的信息，3組未接收相關(guān)信息。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，安慰劑組中給予刺激性信息亞組與其他兩亞組相比肌張力較高,卡利普多組中給予刺激性信息肌張力更高。而卡利普多組中給予放松信息的亞組與其他組相比血清藥物濃度水平更高。由此可見，興奮性信息可調(diào)節(jié)肌張力，卡利普多對張力的影響也被興奮的信息所調(diào)節(jié)。接收放松信息組可增加卡利普多的吸收，可能是安慰劑的效應(yīng)。但是即使是同一組研究人員完成的研究，他們也發(fā)現(xiàn)有些心理應(yīng)激對藥動(dòng)學(xué)影響不大。實(shí)驗(yàn)人員安排一組志愿者觀看恐怖電影引起恐懼應(yīng)激，另一組志愿者欣賞古典音樂保持平靜心態(tài)，之后二組均口服對乙酰氨基酚，結(jié)果兩組志愿者的血漿藥物濃度無顯著性差異[9]?？此泼艿慕Y(jié)果提示：一些心理應(yīng)激因素在一定程度上影響藥物療效、毒性和藥動(dòng)學(xué)，一些心理應(yīng)激因素則不影響，效應(yīng)具有應(yīng)激特異性。

1.3應(yīng)激對藥物代謝酶的調(diào)節(jié)應(yīng)激影響藥動(dòng)學(xué)過程最可能的機(jī)制， 是與調(diào)節(jié)肝臟藥物代謝酶有關(guān)。 研究表明， 應(yīng)激可以改變肝臟Ⅰ相藥物代謝酶的轉(zhuǎn)錄過程，如CYP1A1、CYP3A7、CYP2B1/2、CYP2C11、CYP2D5、CYP2E1、CYP27B1，其基本途徑是應(yīng)激增加了炎癥因子的釋放和氧化應(yīng)激能力，隨之激活NF-κB來改變CYP450的轉(zhuǎn)錄[10]。應(yīng)激亦可以改變Ⅱ相代謝酶的轉(zhuǎn)錄翻譯過程，比如增加羧酸酯酶1和3(CES-1，CES-3)以及葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶2B1和2B34在小鼠肝臟的表達(dá)[11]。應(yīng)激對CYP450酶的表達(dá)和活性的改變具有應(yīng)激特定性和種屬特異性。Konstandi等[12]采用大鼠實(shí)驗(yàn)探討單一的應(yīng)激因素如何影響肝組織藥物代謝酶的表達(dá)和活性。他們發(fā)現(xiàn)在一個(gè)隔離環(huán)境每天拘束應(yīng)激(restraint stress)2 h，連續(xù) 4 d，大鼠肝臟CYP1A1 表達(dá)增加。采用拘束應(yīng)激和母愛剝奪應(yīng)激兩種模型，發(fā)現(xiàn)拘束應(yīng)激能夠提高大鼠CYP2D1/2的活性，母愛剝奪應(yīng)激不影響CYP2D1/2的活性；母愛剝奪應(yīng)激能夠增加大鼠CYP3A1和CYP2C11在肝臟中的表達(dá)，拘束應(yīng)激則不影響兩者的表達(dá)[13]。

目前，推測應(yīng)激產(chǎn)生的激素對CYP450 的調(diào)節(jié)主要通過4 條通路進(jìn)行，其中糖皮質(zhì)激素和腎上腺素受體相關(guān)通路發(fā)揮了重要作用[14]。糖皮質(zhì)激素能夠調(diào)節(jié)多種CYP450 同工酶，包括CYP3A4、CYP1A1/2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C6/9/19。兒茶酚胺能夠調(diào)節(jié)CYP1A1活性，腎上腺素受體相關(guān)信號(hào)通路能夠調(diào)節(jié)CYP1A1/2 的表達(dá)。α2受體激動(dòng)劑右美托咪定能夠調(diào)節(jié)CYP1A2活性[15，16]。孕烷 X 受體(pregnane X receptor, PXR)、組成型雄甾烷受體(constitutive androstane receptor, CAR)、視黃醛 X 受體(retinoid X receptor，RXR)、肝細(xì)胞核因子(hepatocyte nuclear factor,HNF)、過氧化物酶體增殖物活化受體(peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR)等核受體也參與肝細(xì)胞 CYP450的基因表達(dá)和活性調(diào)節(jié)[17-19]。

2應(yīng)激致抑郁對藥物代謝的影響

2.1應(yīng)激與抑郁癥抑郁癥是一種持久的心境低落狀態(tài)，其病因涉及到生物學(xué)因素和心理學(xué)社會(huì)因素，一般認(rèn)為是個(gè)體遺傳因素與成長的社會(huì)環(huán)境長期的交互作用而導(dǎo)致的慢性精神疾病。多數(shù)惡性腫瘤、重大傳染病、慢性代謝性疾病(如2型糖尿病)病人均可能并發(fā)各種不同程度的抑郁[20-22]。抑郁發(fā)病過程可分為兩個(gè)階段：易感素質(zhì)形成和正式發(fā)病。在早期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中，基因與環(huán)境或應(yīng)激因素交互作用于大腦的情緒神經(jīng)回路，造成永久性影響，形成抑郁癥的易感素質(zhì)。具有易感素質(zhì)者，在社會(huì)心理不良刺激或應(yīng)激事件的促發(fā)下，出現(xiàn)抑郁發(fā)作[23]。因此，抑郁癥與應(yīng)激事件的關(guān)系十分密切。應(yīng)激事件越重大，誘發(fā)產(chǎn)生的抑郁程度越大。前已所述應(yīng)激時(shí)體內(nèi)各種激素發(fā)生改變。類似于應(yīng)激反應(yīng)，抑郁病人存在HPA軸功能亢進(jìn)，CRH 分泌增強(qiáng)，氫化可的松水平升高，地塞米松抑制實(shí)驗(yàn)表現(xiàn)為陽性。早期應(yīng)激能夠使 HPA 軸對應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生持久改變，對抑郁的嚴(yán)重程度產(chǎn)生影響[24]。糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑米非司酮能快速改善精神性重性抑郁癥[25]。

2.2應(yīng)激致抑郁對藥物代謝的影響迄今為止，文獻(xiàn)檢索表明國內(nèi)外對抑郁影響藥物代謝的系統(tǒng)研究不多。本課題組之前的臨床研究發(fā)現(xiàn)，在惡性腫瘤病人中，抗腫瘤藥物氟尿嘧啶的關(guān)鍵代謝酶之一——二氫嘧啶脫氫酶(DPD)水平與病人抑郁程度呈高度正相關(guān)[26]。González等[27]對在校大學(xué)生和醫(yī)院工作人員志愿者進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，藥物代謝酶 CYP2D6 基因型和表型與個(gè)性特質(zhì)相關(guān)，CYP2D6 羥化能力與個(gè)體焦慮程度和社會(huì)化程度有關(guān)聯(lián)，對藥物療效有影響。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)FSL(Flinders sensitive line)抑郁大鼠與對照組相比,幾個(gè)關(guān)鍵肝臟生物轉(zhuǎn)化酶的表達(dá)具有差異性[28,29]，對硝基酚羥化酶(p-nitrophenol hydroxylase,PNP)、7-乙氧基異吩唑-O脫烷基酶(7-ethoxyresorufin-O-dealkylase)和16α-睪酮羥化酶(16α-testosterone hydroxylase)活性較高，但是谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(glutathione S-transferace,GST)、CYP2B1、CYP2C11和CYP2D1表達(dá)均降低[30]。

本課題組采用慢性不可預(yù)見性溫和應(yīng)激(chronic unpredicted mild stresses,CUMS)建立動(dòng)物抑郁模型，研究氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺、他克莫司和米格列奈的藥動(dòng)學(xué)。結(jié)果表明，4種藥物在抑郁組和正常對照組大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)存在差異(P<0.05)，抑郁模型大鼠總CYP450含量和活性顯著增加[31-33]。與國外同類研究相比，本課題組的工作沒有局限于一種或兩種單一的短暫應(yīng)激，而是以慢性、復(fù)雜應(yīng)激致抑郁，力圖模擬臨床抑郁癥，研究應(yīng)激致抑郁是否及如何影響藥動(dòng)學(xué)、肝臟藥物代謝酶的表達(dá)和活性。

3結(jié)論和展望

綜上所述，應(yīng)激及應(yīng)激致抑郁均可能導(dǎo)致肝臟藥物代謝能力改變，這可能與改變藥物代謝酶的活性和表達(dá)有關(guān)。應(yīng)激對藥物代謝酶及其他相關(guān)蛋白的調(diào)控具有刺激方式特異性和種屬特異性，應(yīng)激、應(yīng)激致抑郁最終均可能影響藥物治療的結(jié)果。因此，在制定治療方案時(shí)應(yīng)考慮到抑郁對藥物治療的潛在影響，避免不足治療或者過度治療所導(dǎo)致的副作用。臨床用藥要充分考慮病人可能經(jīng)受的各種心理生理應(yīng)激因素對藥物治療的影響，特別關(guān)注罹患惡性腫瘤、高血壓、糖尿病、中風(fēng)等慢性重大疾病并發(fā)抑郁病人的合理用藥。

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[修回日期]2015-12-08

[本文編輯]陽凌燕

《藥學(xué)服務(wù)與研究》雜志2016年征訂啟事

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Drug metabolism disturbance related with stress and stress-induced depression

WEI HongYan1,2,YU Jun1,TAN BoYu2,XU Feng1*(1.Department of Pharmacy, Fengxian Hospital Affiliated to Southern Medical University, Shanghai 201400, China; 2. Department of Pharmacy, People Hospital of Hunan Province,Changsha 410005, China)

[ABSTRACT]Many studies found that stress might significantly alter the expression and activity of the major hepatic drug-metabolizing enzyme cytochrome P450 (CYP450) in a stress-specific and species-specific manner,which is mediated via glucocorticoid and epinephrine/norepinephrine receptor pathway.Our preliminary study further observed that the expression and activity of CYP450 in depression rats induced by chronic unexpected mild stress (CUMS) were affected，and the pharmacokinetic process was thus disturbed consequently. We advocate that stress and stress-induced depression may be considered as one of important factors that affect drug metabolism and pharmacokinetics and will be potential to significantly alter the drug efficacy and toxicity. The current data in animal experiments might arise vigilance for rational drug use in clinical practice.In this paper, related research advances were reviewed.

[KEY WORDS]stress;pharmacokinetics;depression;CYP450;review

[收稿日期]2015-07-13

通信作者*(Corresponding author)：徐峰，E-mail：andrewfxu1998@gmail.com

作者簡介韋鴻雁(女)，博士生.

基金項(xiàng)目國家自然科學(xué)基金(81402995)，上海市自然科學(xué)基金(14ZR1434700)

DOI：10.5428/pcar20150602

[中圖分類號(hào)]R969.1

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

[文章編號(hào)]1671-2838(2015)06-0404-04