陳紅燕，　裘海文

檢驗(yàn)結(jié)果參考變化值建立的探討

陳紅燕1，裘海文2

(1.寧波市鎮(zhèn)海中醫(yī)院檢驗(yàn)科，浙江 寧波 315200；

2.寧波市第一醫(yī)院檢驗(yàn)科，浙江 寧波 315000)

摘要：參考變化值為兩個(gè)檢驗(yàn)結(jié)果合計(jì)的隨機(jī)變異?？赏ㄟ^評(píng)價(jià)個(gè)體連續(xù)檢驗(yàn)結(jié)果差值的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，實(shí)現(xiàn)患者檢驗(yàn)結(jié)果的臨床監(jiān)測。檢驗(yàn)工作者應(yīng)在充分認(rèn)識(shí)其理論的基礎(chǔ)上正確建立參考變化值，并指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

關(guān)鍵詞：參考變化值；個(gè)體內(nèi)生物學(xué)變異；檢驗(yàn)結(jié)果

Investigation on the establishment of reference change values for test resultsCHENHongyan1，QIUHaiwen2

.(1.DepartmentofClinicalLaboratory，NingboZhenhaiHospitalofTraditionalChineseMedicine,ZhejiangNingbo315200，China； 2.DepartmentofClinicalLaboratory，NingboFirstHospital，ZhejiangNingbo315000，China)

Abstract:Reference change values (RCV) are the random variations of 2 test results of the total. Through the evaluation on the statistical significance of individual difference of continuous test results, the clinical monitoring of patients' test results can be performed. Medical laboratory technicians should establish reference change values correctly on the basis of full understanding of theory and guide the clinical application.

Keywords:Reference change value； Within-subject biological variation； Test result

臨床檢驗(yàn)的檢測結(jié)果主要用于診斷和監(jiān)測兩種目的。判斷一個(gè)檢驗(yàn)結(jié)果是否異常或有無明顯變化需根據(jù)該項(xiàng)目總體隨機(jī)變異系數(shù)(coefficient of variation，CV總)的大小確定[1]。一個(gè)檢驗(yàn)結(jié)果的CV總來源于個(gè)體內(nèi)生物學(xué)變異(within-subject coefficient of variation，CVI)、分析變異(analytical coefficient of variation，CVA)和分析前變異，用公式可描述為CV總=(CVA2+CVI2)1/2(忽略分析前變異)。通常假定CV總為標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布，擴(kuò)展公式為CV總=Z×(CVA2+CVI2)1/2，式中Z值為標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布的臨界值[1-2]。對(duì)于監(jiān)測性檢驗(yàn)，某個(gè)體兩個(gè)不同時(shí)間檢驗(yàn)結(jié)果合計(jì)的隨機(jī)變異來源于兩個(gè)檢驗(yàn)結(jié)果的CV總。因而兩個(gè)檢驗(yàn)結(jié)果合計(jì)的隨機(jī)變異為“Z×(CVA2+CVI2)+ Z×(CVA2+CVI2)1/2”。由此推算為“21/2×Z×(CVA2+CVI2)1/2”。此兩個(gè)檢驗(yàn)結(jié)果合計(jì)的隨機(jī)變異即參考變化值(reference change value，RCV)。RCV最初是由HARRIS等[3]提出，主要用于評(píng)價(jià)個(gè)體連續(xù)檢驗(yàn)結(jié)果差值(變化值)的顯著性。當(dāng)個(gè)體因疾病或健康狀況發(fā)生變化時(shí)，連續(xù)檢驗(yàn)結(jié)果的變化值可高于RCV允許限。據(jù)此，評(píng)價(jià)變化值的顯著性可用于患者檢驗(yàn)結(jié)果的臨床監(jiān)測。目前，RCV在檢驗(yàn)結(jié)果臨床監(jiān)測中的應(yīng)用研究在國際上已受到較多關(guān)注[4-6]?？紤]到國內(nèi)已有部分檢驗(yàn)項(xiàng)目的CVI研究數(shù)據(jù)[2]，因而有必要結(jié)合國內(nèi)的情況，就國內(nèi)人群的CVI數(shù)據(jù)引入RCV，用于患者疾病或健康狀況的臨床監(jiān)測。我們擬通過結(jié)合國內(nèi)人群19項(xiàng)臨床生化檢驗(yàn)項(xiàng)目的CVI研究數(shù)據(jù)，探討建立檢驗(yàn)結(jié)果RCV 的方法。

一、建立檢驗(yàn)結(jié)果RCV 的方法

1.CVI數(shù)據(jù)來源本研究采集了曾潔等[2]研究的基于我國人群的CVI研究數(shù)據(jù)，包括鈉(sodium，Na+)、鉀(potassium，K+)、氯(chlorine，Cl-)、鈣(calcium，Ca2+)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶(gamma-glutamyl transferase，GGT)、肌酸激酶(creatine kinase，CK)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate transaminase，AST)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、甘油三酯(triglyceride，TG)、總膽紅素(total bilirubin，TBil)、總蛋白(total protein，TP)、白蛋白(albumin，Alb)、葡萄糖(glucose，Glu)、肌酐(creatinine，Cr)、尿素(urea)、尿酸(uric acid，UA)共19項(xiàng)臨床生化檢驗(yàn)項(xiàng)目；同時(shí)采集并整理RICS等[7]報(bào)道的CVI研究數(shù)據(jù)，包括上述19項(xiàng)臨床生化檢驗(yàn)項(xiàng)目健康個(gè)體和不同疾病類型的CVI研究數(shù)據(jù)，見表1、表2。

表1　19項(xiàng)臨床生化檢驗(yàn)項(xiàng)目的CVI、

2.CVA通常取臨床實(shí)驗(yàn)室室內(nèi)質(zhì)量控制過程醫(yī)學(xué)決定水平處的CVA[1]。但CVA應(yīng)足夠小，普遍的建議[8]為CVA<0.5CVI。本研究取0.5CVI為最大的允許CVA。

3. 建立RCV最大允許限RCV最大允許限計(jì)算基于公式[1]：RCV=21/2×Z×(CVA2+CVI2)1/2，式中Z值通常選用95%概率下的1.96。本研究采用曾潔等[2]的CVI研究數(shù)據(jù)，按公式CVA=0.5CVI計(jì)算出19項(xiàng)臨床生化檢驗(yàn)項(xiàng)目的RCV最大允許限。

4. RCV允許限在健康個(gè)體和疾病狀況下的應(yīng)用判定觀察健康個(gè)體和不同疾病類型之間的CVI研究數(shù)據(jù)，見表2。對(duì)CVI一致的檢驗(yàn)項(xiàng)目，判定該檢驗(yàn)項(xiàng)目的RCV允許限可用于健康個(gè)體和疾病狀況的監(jiān)測；對(duì)CVI不一致的檢驗(yàn)項(xiàng)目，判定該檢驗(yàn)項(xiàng)目按監(jiān)測對(duì)象不同采用對(duì)應(yīng)的健康個(gè)體或特定疾病類型的CVI計(jì)算RCV允許限。

表2　RICS等[7]報(bào)道的19項(xiàng)臨床生化檢驗(yàn)項(xiàng)目

健康個(gè)體和不同疾病類型的CVI

表2　RICS等[7]報(bào)道的19項(xiàng)臨床生化檢驗(yàn)項(xiàng)目

檢驗(yàn)項(xiàng)目基質(zhì)CVI(%)健康個(gè)體疾病個(gè)體疾病類型Cl-血清1.21.1高血壓Cl-血清1.1腎功能減退Cl-血清1.8腎移植術(shù)后Cl-血清1.8慢性腎功能衰竭Cl-血清1.91型糖尿病Cl-血清2.2急性心肌梗死Cl-血清3.2慢性肝病Na+血清0.70.6高血壓Na+血清0.7慢性腎功能衰竭*Na+血清0.81型糖尿病Na+血清0.8腎功能減退Na+血清0.9慢性肝病Na+血清1.0慢性腎功能衰竭*Na+血清1.1腎移植術(shù)后Na+血清1.5急性心肌梗死K+血清4.84.5高血壓K+血清4.81型糖尿病*K+血清5.1慢性腎功能衰竭K+血清7.01型糖尿病*K+血清7.1腎移植術(shù)后K+血清7.7慢性肝病K+血清12.4急性心肌梗死K+血清13.3腎功能減退Ca2+血清1.91.3慢性腎功能衰竭*Ca2+血清1.6高血壓Ca2+血清2.8慢性腎功能衰竭*Ca2+血清4.8急性心肌梗死Ca2+血清6.7腎功能減退TBilN/AN/AN/AN/ACr血清4.35.3慢性腎功能衰竭Cr血清5.91型糖尿病*Cr血清6.4腎功能減退Cr血清6.51型糖尿病*Cr血清11.5腎移植術(shù)后Cr血清13.0兒童慢性腎臟病Cr血清13.4急性心肌梗死Glu血清5.727.4腎功能減退UA血清8.610.1慢性腎功能衰竭UA血清10.31型糖尿病

續(xù)表2

注：*表示作者對(duì)每一疾病按CVI研究時(shí)采集的樣本數(shù)、研究的持續(xù)時(shí)間等不同進(jìn)行了細(xì)分；N/A為不可用

二、應(yīng)用舉例

采集基于我國人群的19項(xiàng)臨床生化檢驗(yàn)項(xiàng)目CVI[2]，取0.5CVI為最大的允許CVA[8]，計(jì)算得CVA。按公式[1]：RCV=21/2×Z×(CVA2+CVI2)1/2計(jì)算95%概率下的RCV最大允許限，結(jié)果見表1。

三、現(xiàn)狀與展望

生物學(xué)變異為環(huán)繞體液組分自我平衡設(shè)定點(diǎn)的天然波動(dòng)，有兩個(gè)組分：個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間的變異。CVI可用于評(píng)價(jià)連續(xù)檢驗(yàn)結(jié)果變化值的顯著性，個(gè)體間生物學(xué)變異(between-subject coefficient of variation，CVG)可用于評(píng)估群體的生物參考區(qū)間；許多檢驗(yàn)項(xiàng)目的CVI相比CVG要小很多[1]。因而用于監(jiān)測目的時(shí)，會(huì)出現(xiàn)個(gè)體兩個(gè)不同時(shí)間的檢驗(yàn)結(jié)果處在生物參考區(qū)間內(nèi)，但兩個(gè)結(jié)果的變化值超出了CVI的情況。這種情況易被實(shí)驗(yàn)室人員或臨床醫(yī)生忽略。此時(shí)，可通過觀察變化值是否超過建立的RCV允許限，若變化值高于RCV允許限，則提示監(jiān)測的結(jié)果出現(xiàn)了顯著的變化，從而提供有價(jià)值的臨床信息。因而檢驗(yàn)結(jié)果用于監(jiān)測目的時(shí)，有必要采用RCV評(píng)價(jià)連續(xù)檢驗(yàn)結(jié)果變化值的顯著性，以彌補(bǔ)生物參考區(qū)間的不足。

當(dāng)應(yīng)用RCV評(píng)價(jià)連續(xù)檢驗(yàn)結(jié)果變化值的顯著性時(shí)，需考慮檢驗(yàn)項(xiàng)目CVI的一致性[4]，即健康個(gè)體和不同疾病類型之間CVI的一致性。表2為RICS等[7]報(bào)道的19項(xiàng)臨床生化檢驗(yàn)項(xiàng)目健康個(gè)體的和不同疾病類型的CVI。本研究顯示許多檢驗(yàn)項(xiàng)目的CVI在健康個(gè)體和不同疾病類型之間出現(xiàn)不同程度的差異，僅部分檢驗(yàn)項(xiàng)目的CVI保持了一致。因此，需對(duì)CVI不一致的檢驗(yàn)項(xiàng)目按監(jiān)測對(duì)象的不同采用對(duì)應(yīng)的健康個(gè)體或特定疾病類型的CVI計(jì)算RCV允許限。目前檢驗(yàn)項(xiàng)目生物學(xué)變異數(shù)據(jù)庫[9]匯總了近200篇研究報(bào)告，包括不同基質(zhì)(血清、血漿和尿液等)的300余項(xiàng)檢驗(yàn)項(xiàng)目的生物學(xué)變異。許多檢驗(yàn)項(xiàng)目疾病狀況的CVI可能高于健康個(gè)體的CVI。據(jù)此計(jì)算的RCV用于監(jiān)測疾病時(shí)將會(huì)增多假陽性結(jié)果的發(fā)生。本研究采用的19項(xiàng)臨床生化檢驗(yàn)項(xiàng)目的CVI數(shù)據(jù)來源于國內(nèi)健康人群的調(diào)查資料，其研究已指明多數(shù)檢驗(yàn)項(xiàng)目的CVI接近國外人群數(shù)據(jù)庫的CVI，但部分項(xiàng)目有些差異[2]。RICS等[7]的研究整理匯總了現(xiàn)有國外文獻(xiàn)不同疾病類型的CVI數(shù)據(jù)，而不同文獻(xiàn)的生物學(xué)變異可能相差較大。從表2可見許多檢驗(yàn)項(xiàng)目的CVI在健康個(gè)體和不同疾病類型之間出現(xiàn)了不同程度的差異，甚至同一疾病的CVI因研究時(shí)采集的樣本數(shù)、研究的持續(xù)時(shí)間等不同而出現(xiàn)差異，僅有部分檢驗(yàn)項(xiàng)目的CVI保持了一致。因此，盡管國內(nèi)健康人群多數(shù)檢驗(yàn)項(xiàng)目的CVI接近國外人群數(shù)據(jù)庫的CVI，但是這些檢驗(yàn)項(xiàng)目不同疾病類型的CVI是否可用于國內(nèi)人群以及如何采用值得進(jìn)一步商榷。應(yīng)用RCV監(jiān)測疾病時(shí)除了需考慮應(yīng)用國內(nèi)人群的CVI數(shù)據(jù)外，還需考慮采用特定疾病類型的CVI并計(jì)算RCV。

本研究使用的CVA是基于生物學(xué)變異質(zhì)量規(guī)范“合適的性能”要求。當(dāng)CVA<0.5CVI時(shí)，意味著由CVA造成的CV總增加<11.8%，認(rèn)為是可以接受的額外個(gè)體變異[10]。由此說明當(dāng)檢驗(yàn)項(xiàng)目的CVA<0.5CVI(“合適的性能”要求)時(shí)，RCV對(duì)連續(xù)檢驗(yàn)結(jié)果的監(jiān)測是可靠的。臨床實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)執(zhí)行良好的質(zhì)量控制程序，持續(xù)質(zhì)量改進(jìn)，將檢驗(yàn)項(xiàng)目的CVA控制在目標(biāo)范圍內(nèi)。否則，如CVA>0.5CVI，將增加RCV的假陽性結(jié)果，使檢驗(yàn)結(jié)果的監(jiān)測出現(xiàn)困難。

綜上所述，基于國內(nèi)人群19項(xiàng)臨床生化檢驗(yàn)項(xiàng)目的CVA建立的RCV允許限，可望作為患者檢驗(yàn)結(jié)果的臨床監(jiān)測指標(biāo)；同時(shí)，建立RCV允許限時(shí)需考慮健康個(gè)體和不同疾病類型之間CVI的一致性和檢驗(yàn)項(xiàng)目的CVA質(zhì)量要求。對(duì)CVI不一致的檢驗(yàn)項(xiàng)目，應(yīng)按監(jiān)測對(duì)象的不同采用對(duì)應(yīng)的健康個(gè)體或特定疾病類型的CVI計(jì)算RCV允許限。需指出的是，目前的生物學(xué)變異(個(gè)體內(nèi)或個(gè)體間)基本上來源于小樣本的以年輕人為主的健康人群。這樣的數(shù)據(jù)是否適合于大樣本的年齡跨度大、以各種疾病患者為主的醫(yī)療檢測實(shí)際工作，還需經(jīng)過更多設(shè)計(jì)良好的大規(guī)模臨床實(shí)踐驗(yàn)證。此外，生物學(xué)變異實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析目前并無公認(rèn)一致的方式，這可能導(dǎo)致同一組數(shù)據(jù)得出不同的結(jié)論。因而，尚需更多的商榷和應(yīng)用研究將RCV逐步引入到臨床實(shí)踐中。

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(本文編輯：龔曉霖)

收稿日期：(2014-12-08)

中圖分類號(hào)：

文章編號(hào)：1673-8640(2015)05-0529-04R446.1

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：ADOI：10.3969/j.issn.1673-8640.2015.05.028

作者簡介：陳紅燕，女，1974年生，學(xué)生，副主任技師，主要從臨床生物化學(xué)檢驗(yàn)工作。