阿托伐他汀對2型糖尿病腎病患者血管功能及糖脂代謝狀態(tài)的影響

邱寧，李錦華，黃雯靜

作者單位： 545005廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院/柳州市工人醫(yī)院醫(yī)療保健科

【摘要】目的觀察阿托伐他汀對2型糖尿病腎病患者血管功能及糖脂代謝狀態(tài)的影響。方法將180例糖尿病腎病患者隨機(jī)分為2組，對照組和觀察組各90例，對照組采用基礎(chǔ)治療，觀察組則在基礎(chǔ)治療的方法上給予阿托伐他汀治療。比較治療前后2組患者間血管功能相關(guān)指標(biāo)肱動脈反應(yīng)性充血增長百分比(FMD)和血清一氧化氮(NO)、3-硝基酪氨酸(3-NT)、血管性假性血友病因子(vWF)、纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)水平，脂代謝[總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低蛋白脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高蛋白脂蛋白膽固醇(HDL-C)]和糖代謝相關(guān)指標(biāo)[糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、餐后2小時血糖(2 hPG)、胰島β細(xì)胞分泌指數(shù)(HOMA-β)和胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)]差異。結(jié)果治療6、12周后觀察組患者HbA1c、FPG、2 hPG水平及HOMA-IR值顯著低于對照組(P<0.05)，而HOMA-β則顯著高于對照組(P<0.05)。觀察組患者TC、TG、LDL-C水平顯著低于對照組(P<0.05)，而HDL-C水平則顯著高于對照組(P<0.05)。觀察組患者FMD及血清NO水平顯著高于對照組(P<0.05)，而3-NT、vWF和PAI-1水平則顯著低于對照組( P<0.05)。結(jié)論阿托伐他汀能有效調(diào)節(jié)2型糖尿病腎病患者的血脂代謝紊亂，并能改善其血糖代謝，保護(hù)血管功能。

【關(guān)鍵詞】糖尿病腎病；血管功能；代謝；阿托伐他汀

DOI【】10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.08.013

收稿日期：(2015-01-12)

Effect of atorvastatin on vascular function and metabolic status for patients with type 2 diabetic nephropathyQIUNing,LIJinhua,HUANGWenjing.DepartmentofHealthCare,TheFourthAffiliatedHospitalofGuangxiMedicalUniversity/Worker’sHospitalofLiuzhouCity,Liuzhou545005,China

Abstract【】ObjectiveTo observe the effect of atorvastatin on vascular function ,blood glucose and lipid metabolism state in patients with type 2 diabetic nephropathy.MethodsOne hundred and eighty cases of diabetic nephropathy were randomly divided into 2 groups, the control group and the observation group with 90 cases in each group, the control group uses the routine treatment, and the observation group was treated with routine therapy and atorvastatin. Before and after treatment, related indices of vascular function in reactive hyperemia increased percentage (FMD) and serum nitric oxide (NO), 3-nitro tyrosine (3-NT), von Willebrand factor (vWF), plasminogen activator inhibitor type 1 (PAI-1) level and lipid metabolism of total cholesterol (TC), triglyceride (TG), low density lipoprotein cholesterol (LDL-C), high density lipoprotein cholesterol (HDL-C), the related indicators and sugar metabolism, glycosylated hemoglobin (HbA1c), fasting plasma glucose (FPG), 2 hour postprandial blood glucose (2 hPG) and pancreatic β cell secretion index (HOMA-β) and insulin resistance index (HOMA-IR) were compared between the 2 groups.ResultsAfter 6 and 12 weeks treatment, HbA1c, FPG, 2 hPG level and HOMA-IR values in observation group were significantly lower than those of control group(P<0.05),and HOMA-β was significantly higher than that of control group (P<0.05). TC, TG, LDL-C levels in the observation group were significantly lower than that of control group (P<0.05), and HDL-C level was significantly higher than that of control group (P<0.05). FMD and the serum level of NO in the observation group was significantly higher than that of control group (P<0.05), and the 3-NT, vWF and PAI-1 levels were significantly lower than that of control group (P<0.05).ConclusionAtorvastatin can effectively regulate the metabolism of blood lipid in patients with type 2 diabetic nephropathy, and can improve the glucose metabolism, protecting vascular function.

Keywords【】Diabetic nephropathy; Vascular function; Metabolism; Atorvastatin

糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病，常伴有不同程度的血脂紊亂，誘發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，從而引發(fā)一系列糖尿病血管并發(fā)癥如糖尿病腎病。因此早期對糖尿病患者血脂代謝進(jìn)行干預(yù)以減少血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，有利于減少血管并發(fā)癥，從而改善患者的預(yù)后[1，2]。他汀類藥物是臨床常用的調(diào)脂藥物，通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，減緩動脈粥樣硬化斑塊的形成，改善內(nèi)皮功能。阿托伐他汀通過抑制羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶的活性，降低血漿膽固醇和脂蛋白水平，其在高脂血癥中的療效已經(jīng)獲得公認(rèn)[3，4]?，F(xiàn)觀測阿托伐他汀對糖尿病患者血脂代謝、糖代謝的影響，探討其對2型糖尿病患者血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的保護(hù)作用。

1資料與方法

1.1臨床資料2013年1月—2014年7月我院診治初診2型糖尿病患者180例，均符合WHO 1999年制定的糖尿病診斷和分型標(biāo)準(zhǔn)，出現(xiàn)腎功能損害，根據(jù)國際通用的Mogensen 診斷和分期標(biāo)準(zhǔn)診斷為糖尿病腎病，糖化血紅蛋白(HbA1c)5%～10.0%，且從未接受治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)中重度肝腎功能不全者；(2)急慢性胰腺炎病史者；(3)2型糖尿病以外的其他類型糖尿病及藥物引起的血糖異常者；(4)近3個月有急慢性感染史者；(5)急性心肌梗死、腦卒中等心腦血管疾病史者；(6)妊娠期糖尿病患者。180例按照入組時間采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為2組，每組90例。對照組：男43例，女47例；年齡26～71(46.3±12.7)歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)22.6～28.2(26.3±3.5)kg/m2；平均動脈壓(MAP)91～115(102.3±12.1)mm Hg;糖尿病病程3～14(8.2±3.5)年;合并高血壓39例,高血脂24例,有糖尿病家族遺傳史31例。觀察組：男45例，女45例；年齡26～71(46.1±12.3)歲；BMI 22.4～28.3(26.5±3.4)kg/m2；MAP 93～117(101.2±12.5)mm Hg;糖尿病病程3～16(8.4±3.4)年;合并高血壓41例,高血脂23例,有糖尿病家族遺傳史32例。2組患者性別、年齡、BMI、MAP、糖尿病病程、基礎(chǔ)疾病及糖尿病家族遺傳史等基線資料無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬同意并簽署知情協(xié)儀書。

1.2治療方法治療前對所有患者進(jìn)行體格檢查，登記一般資料并給予糖尿病相關(guān)知識健康教育，接受口服降糖藥物治療，以空腹血糖(FPG)<6.1 mmol/L為血糖控制目標(biāo)。觀察組患者在此基礎(chǔ)上加服阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥股份有限公司生產(chǎn))起始劑量為10 mg，每晚1次，逐漸增加到10～40 mg/d，連續(xù)治療12周。治療期間對空腹血糖進(jìn)行監(jiān)控，觀察有無低血糖或其他不能耐受的不良反應(yīng)，根據(jù)療效和不良反應(yīng)發(fā)生情況及時調(diào)整降糖藥物和阿托伐他汀鈣片的用量。

1.3觀察指標(biāo)于治療前及治療后第6、12周進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)記錄餐后2小時血糖，(2 hPG)、胰島素釋放試驗(yàn)，檢測空腹血脂和HbA1c水平；同時收集靜脈血，分離血清，-70℃保存，待收集完所有標(biāo)本后，采用ELISA試劑盒檢測血清中一氧化氮(NO)、3-硝基酪氨酸(3-NT)、血管性假性血友病因子(vWF)、纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)水平。根據(jù)檢測結(jié)果計算胰島β細(xì)胞分泌指數(shù)(HOMA-β)和胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)。HOMA-β=20×FINS/(FPG-3.5)，HOMA-IR=FINS×FPG/22.5。測定血管舒張功能：于中午12∶00～14∶00空腹?fàn)顟B(tài)下，取仰臥位，將血壓計袖帶綁于肘下，然后采用高分辨率超聲儀(美國百勝，MYLAB30.CV)將探頭橫向探測肱動脈，測定搏動的肱動脈橫斷面后按肱動脈走行方向進(jìn)行縱向探測，記錄肱動脈內(nèi)徑。于心室舒張期末端血管內(nèi)徑(D0)為觀察指標(biāo)，連續(xù)測量3次，取平均值。袖套式充氣血壓計縛于右上肢前臂并充氣使血壓計讀數(shù)達(dá)300 mm Hg，持續(xù)4 min后迅速放棄，在放氣后60～90 s再次測定肱動脈內(nèi)徑(D1)，計算肱動脈反應(yīng)性充血增長百分比(FMD)=(D1-D0)/D0×100%。

2結(jié)果

2.1糖代謝相關(guān)指標(biāo)比較治療前2組患者間各項(xiàng)糖代謝相關(guān)指標(biāo)均無顯著差異(P>0.05)。治療6、12周后觀察組患者HbA1c、FPG、2 hPG水平及HOMA-IR值顯著低于對照組(6周：t=2.206、2.049、1.917、3.845，均P<0.05；12周：t=2.563、2.497、2.161、3.353，均P<0.05)，而HOMA-β則顯著高于對照組(t=3.784、7.103，均P<0.05)。見表1。

2.2脂代謝相關(guān)指標(biāo)比較治療前2組患者間各項(xiàng)血脂水平均無顯著差異(P>0.05)。治療6、12周后觀察組患者TC、TG、LDL-C水平顯著低于對照組(6周：t=5.242、30.930、6.047，P<0.05；12周：t=6.881、4.906、6.404，P<0.05)，而HDL-C水平則顯著高于對照組(t=6.047、8.872，P<0.05)。見表2。

2.3血管功能相關(guān)指標(biāo)比較治療前2組患者間血管舒張功能及血清中血管功能相關(guān)指標(biāo)水平均無顯著性差異(P>0.05)。治療6、12周后觀察組患者FMD及血清NO水平顯著高于對照組(6周：t=1.895、1.211，P<0.05；12周：t=1.240、1.727，P<0.05)，而3-NT、vWF和PAI-1水平則顯著低于對照組(6周：t=2.281、2.529、2.213，P<0.05；12周：t=1.658、1.919、4.557，P<0.05)。見表3。

表1　2組治療前后糖代謝相關(guān)指標(biāo)比較　 ±s)

注：與對照組治療后同時點(diǎn)比較， aP<0.05

注：與對照組治療后同時點(diǎn)比較， aP<0.05

注：與對照組治療后同時點(diǎn)比較，aP<0.05

3討論

近年來隨著我國社會水平的不斷發(fā)展，導(dǎo)致人口結(jié)構(gòu)老齡化的出現(xiàn)，外加人們飲食習(xí)慣的改變，糖尿病、高血壓、高血脂等代謝性疾病發(fā)病率也呈現(xiàn)了快速增長的趨勢。而血管內(nèi)皮功能受損與高血脂、高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病密切相關(guān)，是冠心病、腦卒中等多種心腦血管疾病的早期病理病變[3~5]。有研究顯示2型糖尿病患者在初診時就存在明顯的內(nèi)皮功能障礙[6]，如疾病不能得到有效控制，持續(xù)的餐后高血糖、高血脂等將進(jìn)一步加重血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，導(dǎo)致糖尿病腎病等微小血管并發(fā)癥的發(fā)生。近年來研究認(rèn)為，糖尿病是一種先天性免疫和低度慢性炎性反應(yīng)疾病，而脂質(zhì)代謝紊亂是糖尿病最重要的并發(fā)癥，脂質(zhì)代謝紊亂與慢性炎性反應(yīng)共同作用導(dǎo)致了糖尿病腎病等慢性血管并發(fā)癥發(fā)生[7~9]。他汀類藥物通過調(diào)節(jié)血脂，一方面減緩動脈粥樣硬化斑塊的形成、抑制血管平滑肌增殖，改善內(nèi)皮功能，另一方面還能通過增加肝LDL 受體活性來發(fā)揮保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能[10，11]。因此目前國內(nèi)外的指導(dǎo)原則均推薦糖尿病患者使用他汀類的降脂藥物作為心血管并發(fā)癥的一級預(yù)防[12]。

阿托伐他汀為HMG-CoA還原酶選擇性抑制劑，通過抑制HMG-CoA還原酶和膽固醇在肝臟的生物合成而降低血漿膽固醇和脂蛋白水平，并能通過增加肝細(xì)胞表面LDL受體數(shù)目而增加LDL的攝取和分解代謝。有研究證實(shí)阿托伐他汀通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，能有效保護(hù)胰島細(xì)胞功能和減輕胰島素抵抗[13]。本文結(jié)果顯示給予阿托伐他汀治療6、12周后患者的血管舒張功能顯著優(yōu)于對照組，血清NO水平顯著高于對照組，而3-NT、vWF和PAI-1水平則均顯著低于對照組(P<0.05)。NO是血管內(nèi)皮細(xì)胞生成的一類舒血管物質(zhì)，具有血管保護(hù)作用[14]。3-NT是反映機(jī)體氧化應(yīng)激指標(biāo)，有研究證實(shí)其與糖尿病血管病變密切相關(guān)，是糖尿病血管并發(fā)癥的重要危險因素[15]。vWF是內(nèi)皮細(xì)胞合成和分泌的一種黏附蛋白，具有促進(jìn)血小板與內(nèi)皮黏膜連接的作用[16]。PAI-1是纖溶系統(tǒng)的重要調(diào)節(jié)因子，其作用增強(qiáng)會導(dǎo)致局部纖溶活性受抑制，從而易于血栓形成，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能受損[17，18]。本結(jié)果證實(shí)加服阿托伐他汀治療有利于改善2型糖尿病患者的血管功能。

綜上所述，阿托伐他汀能有效調(diào)節(jié)2型糖尿病腎病患者的血脂代謝紊亂，改善其血糖代謝，保護(hù)血管功能，從而有利于預(yù)防糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生。

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