華蟾素聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌

沈建軍，譚善忠*

(南京市第二醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科,南京 210003)

摘要：目的探討華蟾素聯(lián)合注射用洛鉑TACE治療在中晚期肝癌治療中的臨床療效和安全性。方法將36例肝癌患者隨機(jī)分為2組,治療組(華蟾素注射液聯(lián)合洛鉑TACE)18例,對照組(單純洛鉑TACE)18例,觀察患者治療前后瘤體變化和VEGF等指標(biāo)變化。結(jié)果聯(lián)合治療組和對照組有效率分別為72%和50%(P<0.05),治療后聯(lián)合治療組與對照組血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和乏氧誘導(dǎo)因子(HIF)-1a水平差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論華蟾素注射液聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌能較好地抑制栓塞后局部微環(huán)境乏氧誘導(dǎo)細(xì)胞和腫瘤血管生成因子，從而抑制TACE后殘余腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

關(guān)鍵詞：肝細(xì)胞癌;華蟾素注射液;肝動脈化療栓塞術(shù);血管內(nèi)皮生長因子;乏氧誘導(dǎo)因子

DOI::10.13463/j.cnki.jlzyy.2015.07.009

中圖分類號：R735.7文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A

文章編號：1003-5699(2015)07-0678-03

基金項目:南京市醫(yī)學(xué)科技發(fā)展重點(diǎn)項目(ZKX13018)；江蘇省中醫(yī)藥領(lǐng)軍人才項目(LJ200922)；江蘇省“333高層次人才培養(yǎng)工程”項目(蘇人才〔2011〕15號)。

作者簡介:沈建軍(1969-) ，男，碩士研究生，副主任醫(yī)師，主要從事慢性肝病及肝癌中西醫(yī)結(jié)合臨床和基礎(chǔ)研究。

收稿日期:(責(zé)任編輯：張曄2014-10-14)

*通信作者:譚善忠，電話-13270731778,電子信箱-doctor_tsz@hotmail.com

Transcatheter arterial embolization with cinobufacini on terminal stage of hepatocellular carcinoma

SHEN Jianjun,TAN Shanzhong*

(Department of Integrated TCM and Western Medicine,The Second Hospital of Nanjing,Nanjing 210003,China)

Abstract:ObjectiveTo study the effect and safety of transcatheter arterial embolization with Cinobufacini and Lobaplatin for injection on terminal stage of Hepatocellular Carcinoma.MethodsThe 36 patients were randomly divide into two groups,18 patients in treatment group (Cinobufacini and Lobaplatin for injection)while 18 patients in control group(Lobaplatin only),the change of carcinoma and VEGF were recorded.ResultsThe effective rate of treatment group was 72%,while control group was 50%(P<0.05).Hypoxia-inducible factor and Vascular endothelial of he two groups had obviously contracted with statistical difference(P<0.05).ConclusionTranscatheter arterial embolization with Cinobufacini and Lobaplatin for injection on terminal stage of Hepatocellular Carcinoma can decrease Hypoxia-inducible factor Vascular endothelial,and thereby inhabit metastases and recrudesce of the carcinoma.

Keywords:hepatocellular carcinoma;cinobufacini injection;transcatheter arterial embolization;vascular endothelial growth factor;hypoxia-inducible factor

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是最常見的惡性腫瘤之一，每年約有100萬患者死亡，同時每年新發(fā)病例約50萬,且呈逐年升高的趨勢。早期HCC治療手段主要是手術(shù)切除和肝移植，但多數(shù)患者初診時已屬中晚期，失去根治的機(jī)會[1]。而經(jīng)導(dǎo)管肝動脈栓塞術(shù)(transcatheter arterial embolization,TAE)和TACE是目前中晚期HCC非手術(shù)療法中應(yīng)用最廣泛、療效較為確切的方法之一[2]。華蟾素是中華大蟾蜍皮水溶性成分制成的注射液，具有抗炎、抗腫瘤和提高免疫力的作用。因此，本研究探討華蟾素聯(lián)合注射用洛鉑TACE治療在中晚期肝癌治療中的臨床療效和安全性。

1資料和方法

1.1病例入選標(biāo)準(zhǔn)選擇2013年3月—2014年12月本院中西醫(yī)結(jié)合科收治不能手術(shù)切除的中晚期肝癌患者36例。男性23例，女性13例；年齡34～72歲,平均年齡56.6歲。全部病例納入標(biāo)準(zhǔn)為臨床慢性肝病史，2項以上影像學(xué)資料，血清甲胎蛋白(AFP)和經(jīng)皮肝穿刺活檢確診為原發(fā)性肝癌患者。其中結(jié)節(jié)樣病灶12例，巨塊型病灶18例,彌漫性病例6例，腫瘤最大直徑為13.5 cm，近3個月未進(jìn)行介入、消融和分子靶向等治療。肝功能Child分級A級13例，B級23例，體力狀況(KPS)評分在60分以上，排除心腦血管、過敏體質(zhì)、嚴(yán)重腎功能和造血系統(tǒng)疾患者。隨機(jī)分為單純TACE治療組(對照組)和華蟾素聯(lián)合TACE組(聯(lián)合治療組)。對照組18例，男12例，女6例，年齡34～69歲，平均年齡54.7歲；治療組18例，男11例，女7例,年齡36～72歲，平均年齡57.5歲。2組患者一般資料比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2治療方案所有患者局麻下應(yīng)用seldinger法,行右側(cè)股動脈穿刺插管分別至腹腔干和腸系膜上動脈造影，了解肝動脈開口走行、血流情況以及肝腫瘤血管分布情況。超選擇將導(dǎo)管選至病灶供血動脈內(nèi)，先給予洛鉑40 mg，5-FUDR1 000 mg，經(jīng)動脈灌注化療，然后給予吡喃阿霉素40 mg和需要量超液化碘油乳化后透視下栓塞。聯(lián)合治療組在TACE治療后第1天開始后連續(xù)靜脈輸注華蟾素注射液20 mL+5%葡萄糖250 mL,2周。

1.3療效評估所有患者治療前后行CT或MRI掃描觀察瘤體大小變化,根據(jù)RECIST療效評估標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價。完全緩解(CR)：腫瘤完全消失，AFP恢復(fù)正常；部分緩解(PR):腫瘤瘤體縮小達(dá)50%，AFP呈現(xiàn)下降趨勢；穩(wěn)定(SD)：腫瘤縮小未達(dá)50%，AFP變化不明顯；惡化(PD)：腫瘤體積增大超過50%，AFP呈現(xiàn)上升趨勢。同時分別于治療前后48 h取靜脈血檢測乏氧誘導(dǎo)因子(HIF-1α)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)評估腫瘤侵襲和復(fù)發(fā)能力。

2治療結(jié)果

2.12組臨床療效的比較對照組18例患者,共接受41個療程，CR 0例，PR 3例，NR 6例，PD 9例，控制率(CR+PR+NR)為50%；治療組18例患者，共接受39個療程，CR 0例，PR 5例，NR 8例，PD 5例，控制率(CR+PR+NR)為72%。治療組明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)，見表1。其影像學(xué)檢查也提示腫瘤面積縮小，治療組更為明顯(P<0.05)。

2.22組外周血HIF-1α和VEGF的比較治療組和對照組TACE治療前后HIF-1α和VEGF均有顯著升高(P<0.05)，且聯(lián)合華蟾素的治療組升高幅度顯著小于對照組(P<0.05)，見表1。

表1　外周血HIF-1α和VEGF的比較 　ng/mL

注：與治療前比較，#P<0.05；與對照組比較，△P<0.05

3討論

原發(fā)性肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，由于起病隱蔽和進(jìn)展迅速，確診時多為中晚期，失去手術(shù)切除等根治的機(jī)會。而90%的HCC供血來自肝動脈，門靜脈僅少量參與腫瘤邊緣和包膜處的供血。因此，TACE治療通過導(dǎo)管超選擇至腫瘤供血動脈內(nèi)將抗腫瘤藥物和栓塞劑乳化輸注到腫瘤的滋養(yǎng)動脈內(nèi)，一方面可以栓塞腫瘤的供血末梢動脈，一方面借助栓塞劑使藥物緩慢釋放和局部藥物濃度增高，達(dá)到腫瘤缺血壞死的目的[3-4]。盡管TACE治療經(jīng)過二十多年的發(fā)展和改進(jìn),其臨床療效有了很大的提高,但是術(shù)后遠(yuǎn)期療效和腫瘤不完全壞死及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移仍然是臨床最大的難題。

對于大多數(shù)中晚期失去手術(shù)機(jī)會的肝癌患者，TACE治療可以控制腫瘤生長，延長患者生存期。研究表明，TACE治療中晚期肝癌患者16個月自然生存時間顯著延長至20個月。但是TACE治療后肝癌壞死率和復(fù)發(fā)率較高，多次重復(fù)治療后可能導(dǎo)致肝臟功能衰竭和復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移而預(yù)后不良。而其最主要的原因是腫瘤新生血管形成，而TACE治療后組織缺血缺氧導(dǎo)致缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)表達(dá)上調(diào)，而控制其下游基因血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的過度表達(dá)，促進(jìn)腫瘤血管生成而導(dǎo)致復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[5-6]。研究證實(shí)，TACE術(shù)后對照組HIF-1a明顯增高，由(53±8)ng/mL增至(123±19)ng/mL，同時VEGF也明顯上升，促進(jìn)殘余腫瘤組織復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。因此,如何有效阻斷腫瘤新生血管及其相關(guān)誘發(fā)因素是抑制TACE后肝癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的重要靶點(diǎn)。

華蟾素注射液來源于中華大蟾蜍，自古以來蟾蜍治療腫瘤就有記載。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)其具有誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡和直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用，作為一種新型純中藥水溶制劑，主要成分為吲哚類生物堿，還可以增進(jìn)免疫功能和抑制腫瘤血管生成。大量的臨床研究[7-9]表明，華蟾素聯(lián)合TACE治療肝癌具有良好的臨床療效，不僅抑制腫瘤生成，提高生存質(zhì)量，而且能保護(hù)肝功能和改善化療藥物對骨髓造血功能的抑制[10-12]。本研究在TACE治療的基礎(chǔ)上，引入華蟾素注射液比較肝癌栓塞后HIF-1a和VEGF表達(dá)的差異,發(fā)現(xiàn)華蟾素具有抑制栓塞后局部乏氧誘導(dǎo)細(xì)胞和腫瘤血管生成的作用,即治療組HIF-1a和VEGF表達(dá)水平較對照組明顯降低,從而具有抑制TACE栓塞后殘余腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的作用[13-15]。

綜上所述，華蟾素注射液與傳統(tǒng)中藥劑型聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌具有良好的臨床療效，在改善患者肝臟功能和骨髓造血功能的同時，通過抑制栓塞后局部微環(huán)境乏氧誘導(dǎo)細(xì)胞和腫瘤血管生成因子，從而抑制TACE后殘余腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[16-17]。

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