高血壓腦出血患者炎性因子水平與預(yù)后的相關(guān)性分析

陳果董偉

重慶市第五人民醫(yī)院神經(jīng)外科重慶400062

【摘要】目的探討高血壓腦出血患者炎性因子水平與疾病預(yù)后的相關(guān)性。方法選取2010-06—2013-05間我院收治的86例高血壓腦出血患者為研究對象，設(shè)為病例組；同時以匹配的方式選擇同期于醫(yī)院體檢的健康者86例為健康對照組，采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法和化學(xué)發(fā)光法檢測血清腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細胞介素-1 (interleukin-1,IL-1)、-6(interleukin-6, IL-6)及高敏C-反應(yīng)蛋白(high-sensitivity c-reactive protein, hs-CRP)的含量，利用日常生活活動(activity of daily living scale,ADL)量表評價對患者預(yù)后狀況。結(jié)果急性期治療第1天病例組患者的TNF-α、IL-1、IL-6和hs-CRP水平均明顯高于健康組(P<0.05)；與治療第1天相比，第7天健康組和病例組IL-1、IL-6和hs-CRP水平均無明顯變化(P>0.05)，而病例組僅TNF-α水平明顯下降；恢復(fù)期治療第14天，病例組的TNF-α、IL-1、IL-6和hs-CRP水平仍明顯高于健康組(P<0.05)，而與第14天相比，第28天健康組的各項指標(biāo)均無明顯變化(P>0.05)，而病例組TNF-α、IL-1、IL-6和hs-CRP水平均明顯降低(P<0.05)。Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，急性期IL-1、IL-6和TNF-α分別與白細胞數(shù)量呈現(xiàn)正相關(guān)關(guān)系，而與GCS評分和ADL評分呈負相關(guān)關(guān)系；hs-CRP則與白細胞數(shù)量、甘油三酯和低密度脂蛋白呈現(xiàn)正相關(guān)，與高密度脂蛋白和GCS評分和ADL評分呈負相關(guān)；而恢復(fù)期IL-1、IL-6、hs-CRP和TNF-α均與ADL評分呈現(xiàn)負相關(guān)關(guān)系，而其余指標(biāo)則無明顯相關(guān)。結(jié)論IL-1、IL-6、hs-CRP和TNF-α的水平高低可作為反映高血壓腦出血患者疾病預(yù)后的潛在生物標(biāo)志。

【關(guān)鍵詞】高血壓腦出血；炎性因子；疾病預(yù)后；相關(guān)性

【中圖分類號】R743.34

近年來隨著人口老年化的發(fā)展，腦血管疾病的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年攀升的趨勢。高血壓腦出血是高血壓病最嚴(yán)重的并發(fā)之一，也是臨床上較為常見的腦血管急重癥，具有高病死率和致殘率的特點，主要表現(xiàn)為顱內(nèi)血腫急性占位或顱內(nèi)動脈血管的玻璃樣、纖維樣變性引發(fā)的局部出血或壞死[1]。眾多學(xué)者認為[2]，炎性因子水平的高低是影響高血壓腦出血發(fā)病及預(yù)后的關(guān)鍵因素。流行病學(xué)研究也顯示，高敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity c-reactive protein, hs-CRP)水平增高者發(fā)生急性腦血管疾病的發(fā)病風(fēng)險值高于健康人高達2倍，如白細胞介素-1、-6(Interleukin-1,6,IL-1,-6)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)的含量與腦血管疾病病情的嚴(yán)重程度亦密切相關(guān)[3-4]。然而，hs-CRP、IL-1、IL-6和TNF-α是否與高血壓腦出血的預(yù)后相關(guān)尚不明確。本研究以我院診治的86例高血壓腦出血患者為研究對象，探討四項炎性因子水平與疾病預(yù)后的相關(guān)性，以期為臨床治療方案制定和預(yù)后判定提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1臨床資料選取2010-06—2013-05我院收治的86例高血壓腦出血患者為研究對象，男44例，女42例，年齡47～68歲，平均(56.69±7.12)歲。所有病例均符合1995年全國第4屆腦血管病會議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，經(jīng)頭顱影像學(xué)(CT或磁共振)檢查確診。高血壓患者的納入均依據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，即收縮壓>140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒張壓>90 mmHg。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)首次發(fā)病，腦出血發(fā)生后24 h內(nèi)入院治療；(2)均接受手術(shù)治療，幕上出血量>30 mL，幕下小腦出血量>于10 mL。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)出現(xiàn)腦疝等征象；(2)罹患惡性腫瘤、慢性感染性疾病、結(jié)締組織疾病、甲狀腺功能亢進或低下、嚴(yán)重營養(yǎng)不良者；(3)腦外傷、腦干出血或功能衰竭、周圍血管疾??；(4)罹患其他出血性疾病或接受抗凝治療；(5)肝腎功能嚴(yán)重異常者、有服用激素類藥物史或治療中出現(xiàn)明顯并發(fā)癥需要抗炎癥治療者。另外，以匹配的方式選取同期于醫(yī)院體檢的健康者86例為對照組，男女各43例，年齡45～66歲，平均(55.94±8.05)歲，2組患者在年齡、性別方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2預(yù)后評定采用日常生活活動(activity of daily living scale,ADL)量表評價對患者預(yù)后狀況。評價項目指標(biāo)包括大小便、修飾、用廁、進食、轉(zhuǎn)移、活動、穿衣、上下樓梯和洗澡等，總分100分，其中Ⅳ級：<20分為極嚴(yán)重的功能缺陷、生活無法自理；Ⅲ級：20～40分為生活需要較大幫助；Ⅱ級：40～60分為生活需要幫助；Ⅰ級：>60分為生活基本能夠自理。對所有入選的高血壓腦出血患者均在治療過程中的采用格拉斯哥昏迷評分(glasgow coma scale,GCS)量表評定意識狀態(tài)。

1.3炎性因子和血液生化指標(biāo)檢測所有入選研究對象均在治療第1、7、14和28天時分別采集空腹靜脈血液，采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法測定血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白細胞介素-1(interleukin-1, IL-1)和6(interleukin-6, IL-6)的濃度；利用化學(xué)發(fā)光法檢測高敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity c-reactive protein, hs-CRP)的含量。檢測試劑盒均購于上海瑞齊生物科技有限公司，操作過程嚴(yán)格按照說明書要求由專業(yè)技術(shù)人員執(zhí)行完成。同時，利用全自動生化分析儀檢測總膽固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、血小板和白細胞的水平。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析數(shù)據(jù)的整理和分析均采用SPSS 17.0軟件。計量資料均利用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差的形式表示，2組間的比較采用獨立樣本的Student-t檢驗，多時間點之間的比較則應(yīng)用重復(fù)測量的方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗，對于符合雙變量正態(tài)分布的資料利用Pearson相關(guān)分析，不符合的則采取Spearman相關(guān)分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1一般資料86例患者中，高血壓病程2～15 a，平均(10.85±2.14)a，平均出血量為(49.18±10.27)mL，GCS評分(7.02±1.21)分，出血部位：基底節(jié)區(qū)64例，額葉14例，顳葉6例，小腦2例，高血壓臨床分級：Ⅰ級10例，Ⅱ級22例，Ⅲ級36例，Ⅳ級18例。

2.22組患者急性期炎性因子指標(biāo)比較如表1所示，急性期治療第1天病例組患者的TNF-α、IL-1、IL-6和hs-CRP水平均明顯高于健康組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；與治療第1天相比，第7天健康組和病例組IL-1、IL-6和hs-CRP水平均無明顯變化(P>0.05)，而病例組僅TNF-α水平明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表1　2組患者急性期炎性因子指標(biāo)比較　( ± s)

表1　2組患者急性期炎性因子指標(biāo)比較　( ± s)

組別TNF-α(pg/mL)IL-1(ng/L)IL-6(ng/L)hs-CRP(mg/L)第1天第7天第1天第7天第1天第7天第1天第7天健康組20.15±6.0120.57±5.2915.19±3.2714.58±3.756.02±1.036.28±1.112.52±0.542.59±0.61病例組35.68±9.7530.21±8.87*24.74±5.2622.75±4.9812.58±2.4110.84±1.155.89±1.185.32±1.06t值10.58111.3837.5187.5926.1927.0414.9925.028P值<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.0010.0180.010

注：與第1天比較，*P<0.05

2.32組患者恢復(fù)期炎性因子指標(biāo)比較如表2所示，恢復(fù)期治療第14天，病例組的TNF-α、IL-1、IL-6和hs-CRP水平仍明顯高于健康組(P<0.05)，而與第14天相比，第28天健康組的各項指標(biāo)均無明顯變化(P>0.05)，而病例組TNF-α、IL-1、IL-6和hs-CRP水平均明顯降低(P<0.05)。

表2　2組患者急性期炎性因子指標(biāo)比較　( ± s)

表2　2組患者急性期炎性因子指標(biāo)比較　( ± s)

組別TNF-α(pg/mL)IL-1(ng/L)IL-6(ng/L)hs-CRP(mg/L)第14天第28天第14天第28天第14天第28天第14天第28天健康組20.85±5.7620.66±6.3415.44±3.1215.10±2.876.16±1.016.21±1.142.50±0.452.58±0.51病例組27.93±8.4521.05±7.32*19.58±3.5915.21±2.90*8.59±1.346.11±1.05*3.39±0.622.64±0.39*t值5.1011.9504.8510.8753.9270.9284.0281.040P值0.0010.1120.0100.7330.0460.3090.0390.281

注：與第14天比較，*P<0.05

2.4炎性因子水平與其他指標(biāo)的相關(guān)性

2.4.1急性期炎性因子水平與其他指標(biāo)的相關(guān)性：如表3所示，Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，IL-1和IL-6分別與白細胞數(shù)量呈現(xiàn)正相關(guān)關(guān)系，而與GCS評分和ADL評分呈負相關(guān)關(guān)系；TNF-α亦與白細胞數(shù)量呈現(xiàn)正相關(guān)關(guān)系，而與GCS評分和ADL評分呈負相關(guān)關(guān)系；hs-CRP則與白細胞數(shù)量、甘油三酯和低密度脂蛋白呈現(xiàn)正相關(guān)，與高密度脂蛋白和GCS評分和ADL評分呈負相關(guān)。

表3　患者急性期炎性因子水平與其他指標(biāo)的相關(guān)性

2.4.2恢復(fù)期炎性因子水平與其他指標(biāo)的相關(guān)性：如表4所示，相關(guān)分析法結(jié)果顯示，在恢復(fù)期IL-1、IL-6、hs-CRP和TNF-α均與ADL評分呈現(xiàn)負相關(guān)關(guān)系，而其余指標(biāo)則無明顯相關(guān)。

表4　患者恢復(fù)期炎性因子水平與其他指標(biāo)的相關(guān)性

3討論

研究發(fā)現(xiàn)，高血壓腦出血患者的病理機制主要是由顱內(nèi)局部供血的小動脈灌流減少或中斷所引起，常導(dǎo)致缺血、壞死或血腫性占位效應(yīng)的結(jié)局，進而損傷腦組織并帶來一系列如認知功能障礙、生活自理能力降低等臨床癥狀。但是，不論是機體細胞的損傷還是修復(fù)機制都不可避免地需要細胞因子來參與，因而必然會引起血清中如炎性因子等細胞因子水平的改變。重要的是，這些炎性因子水平的高低還與疾病的發(fā)展及其預(yù)后有密切關(guān)系[7]。本研究就此展開對IL-1、IL-6、TNF-α和hs-CRP四種炎性因子與高血壓腦出血預(yù)后的關(guān)系探討，具有十分重要的臨床指導(dǎo)意義和研究價值。

IL-1和IL-6都是細胞內(nèi)的急性反應(yīng)蛋白，均屬于白細胞介素家族。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，高血壓腦出血可誘發(fā)血液中的白細胞發(fā)生浸潤，促使機體產(chǎn)生白細胞，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)[8-9]。本研究發(fā)現(xiàn)，在治療第1天，病例組患者的IL-1和IL-6水平均高于健康組，提示高血壓腦出血患者出現(xiàn)明顯的炎癥應(yīng)激反應(yīng)。而且，隨著時間的推移和治療的進展，IL-1和IL-6水平珠江下降，呈現(xiàn)時間效應(yīng)關(guān)系，充分表明高血壓腦出血患者顱內(nèi)組織損傷與IL-1和IL-6的釋放增加相關(guān)。相關(guān)分析結(jié)果也顯示，IL-1和IL-6均與白細胞數(shù)量、GCS評分和ADL評分呈現(xiàn)相關(guān)關(guān)系，說明腦出血患者的腦損傷都能夠通過刺激IL-1和IL-6水平增加，激活免疫系統(tǒng)以緩解或改善腦功能缺損。作為與IL-6相互作用的分子之一，TNF-α也被認為是炎性反應(yīng)啟動的關(guān)鍵分子，也是誘導(dǎo)IL-6產(chǎn)生，上調(diào)IL-6水平的主要細胞因子[10]。值得注意的是，IL-6對TNF-α也具有負反饋調(diào)節(jié)作用。在顱內(nèi)發(fā)生血腫性占位時，各種炎性因子的釋放均可增加神經(jīng)元損傷的風(fēng)險，導(dǎo)致病灶的增大，因此TNF-α等炎性因子的水平與疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)病例組的TNF-α含量在治療開始時明顯高于健康組，并隨治療時間的推移逐漸降低，該結(jié)果充分印證了這一理論。而且，相關(guān)分析的結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，急性期TNF-α水平與白細胞數(shù)量呈現(xiàn)正相關(guān)關(guān)系，與GCS評分和ADL評分呈負相關(guān)關(guān)系，充分表明TNF-α與疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后密切相關(guān)。hs-CRP是在肝臟內(nèi)合成的急性反應(yīng)時相蛋白，被認為是與動脈粥樣硬化和炎性損傷密切相關(guān)的一種重要炎性因子[11-12]。本研究結(jié)果顯示，治療第1天病例組hs-CRP明顯高于健康組，同時與GCS呈負相關(guān)，提示發(fā)病后較高水平hs-CRP神經(jīng)功能損傷更嚴(yán)重，而且hs-CRP水平越高，患者的預(yù)后也越差，主要表現(xiàn)為ADL評分值在高水平hs-CRP時更低。由此可見，hs-CRP水平的高低與高血壓腦出血的嚴(yán)重程度和預(yù)后緊密相關(guān)。

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(收稿2014-12-12)