吳紅麗

天津市第二人民醫(yī)院 300190

肝源性糖尿病的研究進展

吳紅麗

天津市第二人民醫(yī)院 300190

肝源性糖尿病是繼發(fā)于慢性肝實質(zhì)損害發(fā)生的糖尿病。由于肝臟是體內(nèi)葡萄糖代謝非常重要的器官，肝臟功能受到嚴(yán)重?fù)p傷時影響糖的正常代謝，發(fā)生胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞的靈敏度降低出現(xiàn)糖尿病。該病可能加重肝損害甚至導(dǎo)致肝癌幾率增大。因此，肝源性糖尿病是需要臨床引起重視及積極治療的疾病。本文就肝源性糖尿病的流行病學(xué)、病理生理、對肝纖維化的影響和治療原則進行綜述。

肝源性糖尿病 肝硬化 胰島素抵抗

繼發(fā)于各種慢性肝實質(zhì)損害的糖尿病為肝源性糖尿病（HD），約17%～30%的肝硬化患者有糖尿病（DM）癥狀[1］。眾所周知，肝臟在碳水化合物的新陳代謝中有重要作用，它負(fù)責(zé)血糖的平衡。在肝臟疾病中，血糖代謝平衡受損，出現(xiàn)胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞的靈敏度降低。胰島素抵抗可發(fā)生在肌肉、肝臟和脂肪組織。肝病如非酒精性脂肪肝（NAFLD）、酒精性脂肪肝、丙型肝炎病毒（HCV）和血色素沉著癥是糖尿病發(fā)生的重要原因。在這些情況下，口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）可以檢測葡萄糖耐受不良。HD病史不同于遺傳性2型糖尿病（T2DM），因為它與微血管病關(guān)系不大，HD患者致死的主要原因是肝硬化并發(fā)癥。HD的治療十分復(fù)雜，由于口服降糖藥物對肝細(xì)胞有損傷和肝毒性。因此，使用藥物治療時必須密切監(jiān)測血糖，以防發(fā)生低血糖。

1 流行病學(xué)

在慢性肝病的早期階段，大多數(shù)患者可能存在胰島素抵抗和葡萄糖耐受不良。根據(jù)不同的病因，肝損傷的程度差異，葡萄糖耐受不良的發(fā)生率為60%～80%，糖尿病的發(fā)生率為20%～60%。糖尿病成為肝臟功能惡化的臨床表現(xiàn)之一，因此，HD也被看作是肝臟疾病的指標(biāo)，慢性肝病的主要流病學(xué)為丙肝病毒、NAFLD、酒精和血色病等[2］。

1.1 慢性丙型肝炎 有研究表明，與那些非慢性肝炎患者相比，40歲以上的CHC患者患DM的風(fēng)險高3倍[3］。Knobler等觀察[4］，丙肝非纖維化患者DM患病率為33%，而對照組為5.6%。30%～70%的慢性丙肝病毒感染患者有脂肪肝。慢丙肝患者葡萄糖耐受不良發(fā)生率＞40%，DM發(fā)生率＞17%。此外，這些患者的胰島素抵抗是纖維化嚴(yán)重程度的獨立風(fēng)險因素。丙肝病毒產(chǎn)生胰島素抵抗和DM的機制并不明了。已經(jīng)觀察到，丙肝病毒誘發(fā)胰島素抵抗與身體質(zhì)量指數(shù)和纖維化階段無關(guān)。在轉(zhuǎn)基因動物模型，研究HCV核心蛋白可以誘導(dǎo)胰島素抵抗、脂肪變性、DM，腫瘤壞死因子α（TNF－α）生成過?？赡苁侵饕脑?。這種細(xì)胞因子使胰島素受體（IRS－1和IRS－2）的絲氨酸殘基磷酸化，刺激細(xì)胞因子（SOC－3）的生成過剩。SOC－3抑制蛋白激酶的磷酸化和磷脂酰肌醇3（PI3K）磷酸化。所有這些疾病相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)信號紊亂可導(dǎo)致GLUT－4反式激活，在細(xì)胞水平上阻斷葡萄糖的吸收。因此，HCV誘導(dǎo)胰島素抵抗的機制包括生產(chǎn)TNF－α、IRS的絲氨酸磷酸化，SOC的過度表達。另一方面，HCV的基因分型可能與血糖代謝紊亂的發(fā)生有關(guān)，基因型1和4明顯比基因型2和3胰島素抵抗相關(guān)（37%比17%）。眾所周知，基因型1和4對抗病毒治療的療效比基因型2和3明顯降低。因此，胰島素抵抗可能是抗病毒治療失敗的一個輔助因子，最近報道基因型1的CHC患者中HOMA＞2（胰島素抵抗）者與HOMA＜2者相比，對治療的應(yīng)答低2倍（32.8%比60.5%）。此外，在實驗中感染丙肝病毒RNA的Huh－7細(xì)胞，在系統(tǒng)中加入干擾素，病毒復(fù)制被阻斷。然而，胰島素以128mcU/ml（可看作是高胰島素狀態(tài)）加入到干擾素中，干擾素阻止病毒復(fù)制的能力被破壞[5～7］。

1.2 NAFLD NAFLD包括由脂肪變性、脂肪肝炎、肝纖維化、肝硬化導(dǎo)致的一系列的肝功能障礙，30%～45%的NAFLD患者可能患DM。NAFLD與內(nèi)臟肥胖、高甘油三酯血癥和胰島素抵抗有關(guān)。脂肪肝是細(xì)胞內(nèi)甘油三酯積累的結(jié)果，主要原因是游離脂肪酸的增加，同時，肝分泌的低密度脂蛋白減少。肝損傷包括細(xì)胞壞死和炎癥，其原因是線粒體的氧化，甘油三酯生成自由基和過氧化物酶體。脂肪因子是脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，如瘦素和TNF－α，可增加線粒體氧化應(yīng)激。脂聯(lián)素是脂肪因子的調(diào)節(jié)因子，它的降低有利于激活炎癥脂肪因子的活性。這些來源于炎癥和細(xì)胞壞死的化學(xué)介質(zhì)以及脂肪因子可激活肝星狀細(xì)胞，誘導(dǎo)他們生成膠原蛋白、結(jié)締組織生長因子和細(xì)胞外基質(zhì)的堆積，進而有利于纖維化[8］。

1.3 酒精 酒精性肝病患者患DM的風(fēng)險比較高。攝入酒精量與其有直接關(guān)系，患者每周攝入＞270g酒精相比每周攝入＜120g酒精者發(fā)生糖尿病的風(fēng)險增長2倍，急性酒精攝入可顯著降低胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取。另一方面，慢性酒精中毒患者經(jīng)常有慢性胰腺損傷和胰島β細(xì)胞損傷導(dǎo)致DM[5］。

1.4 血色沉著病 遺傳性血色素沉著癥是一種代謝性疾病，其特征是鐵在幾個器官中沉積，尤其是肝臟，是金屬的新陳代謝障礙，這是由HFE基因突變導(dǎo)致。此外，鐵可以滲入胰腺和心肌。在胰腺中，鐵主要是外分泌腺分泌的。然而，朗格漢斯細(xì)胞的滲透可導(dǎo)致β細(xì)胞受損。這是為什么可以觀察到50%～85%的遺傳性血色素沉著癥患者在晚期可見DM[5］。

2 病理生理學(xué)

HD的病理生理學(xué)十分復(fù)雜而且并不明確。外周組織（脂肪和肌肉組織）的胰島素抵抗在葡萄糖代謝障礙中起著重要的作用。有觀點認(rèn)為，受損的肝臟和門體靜脈分流術(shù)使胰島素攝取減少，導(dǎo)致胰島素血癥，使與胰島素相反作用的激素水平增加（胰高糖素、生長激素、胰島素樣生長因子、自由脂肪酸和細(xì)胞因子）。然而，最近的一項研究報告表明，Child－B肝硬化患者，高胰島素血癥可能由胰腺β細(xì)胞對葡萄糖敏感增加導(dǎo)致，而肝胰島素提取障礙似乎并沒有發(fā)揮重要的作用。還推測，遺傳和環(huán)境因素和一些肝臟疾病的病原微生物如丙肝病毒、酒精和鐵滲透會影響胰腺β細(xì)胞胰島素分泌。葡萄糖耐受不良的原因可能是：（1）肌肉的胰島素抵抗；（2）對β細(xì)胞反應(yīng)不足。如何辨別HD和T2PM并不容易。在最近的一項研究中，T2DM患者餐后2h血漿葡萄糖（PP2h）/空腹血糖（FPG）（2.27VS 1.69）、空腹胰島素（23.2mIU/ml VS 11.6mIU/ml）和HOMA－胰島素阻力指數(shù)（8.38和3.52）明顯高于HD患者。因此，肝硬化患者胰島素抵抗高于T2DM患者，肝硬化高胰島素血癥可能的原因是肝臟胰島素降解受到損壞[2］。

3 HD增加肝纖維化的發(fā)病率和死亡率

3.1 HD在肝硬化和肝癌臨床評估中的作用 無論是Child－Pugh還是晚期肝臟疾病（MELD）分?jǐn)?shù)（被廣泛用作預(yù)測肝硬化患者的短期和長期發(fā)病率和死亡率）都不包括DM或葡萄糖耐受。然而，一些前瞻性研究觀察到，對于肝硬化患者，糖尿病是一個獨立的預(yù)后因素?；仡櫱罢靶匝芯?82例符合條件的患者隨訪6年之后，354例（98例是糖尿?。┘尤氲窖芯浚?10例隨訪晚期還活著。通過Kaplan－Meier預(yù)后因素分析和COX逐步回歸表明，白蛋白、腹水、年齡、腦病、膽紅素、糖尿病和血小板是影響死亡率的相關(guān)因素[8］。DM患者的死亡率高不是由于并發(fā)癥，而是肝衰竭的風(fēng)險增加。在另一個研究中患有肝硬化和難治性腹水等待肝移植患者，肝細(xì)胞癌和DM是死亡率的獨立預(yù)測因素?；加须y治性腹水并發(fā)DM的患者1和2年的生存率為32%和18%。相比之下無DM的難治性腹水患者1和2年生存率分別為62%和58%。Nishida等研究了一組56例空腹血糖正常的肝硬化患者，通過OGTT后38%的患者有DM，23%葡萄糖耐受不良，39%是正常的。經(jīng)過5年的隨訪，與正常患者相比，有DM和葡萄糖耐受不良的患者有較高的死亡率（分別為5%、44%和32%）。通過多元回歸分析，只有血清白蛋白和DM是獨立生存的負(fù)面預(yù)測因素[9］。

3.2 病理生理機制 HD加劇肝硬化臨床進程的機制尚未明確。首先，DM通過加速肝纖維化和炎癥將加劇嚴(yán)重肝功能衰竭。其次，DM可能會增加肝硬化患者細(xì)菌感染的發(fā)生率從而增加死亡率。相對于第一個機制，胰島素抵抗使脂肪因子產(chǎn)生增加，如瘦素和TNF－α，激活加重肝臟損傷的炎癥通路。相比之下，另一個細(xì)胞因子脂聯(lián)素（脂肪組織分泌的）是胰島素敏感性和組織炎性反應(yīng)的調(diào)節(jié)因子。脂聯(lián)素的降低反映了周邊和肝胰島素抵抗。有猜測表明，低脂聯(lián)素水平可能在肝臟疾病進展中發(fā)揮作用。關(guān)于第二個機制，DM可能加劇肝硬化患者免疫抑制，嚴(yán)重感染的發(fā)病率增加，嚴(yán)重影響肝功能。肝硬化自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎患者的住院死亡率高由于敗血癥、肝功能衰竭、肝腎綜合征。在另一方面食管靜脈曲張患者通過腸道移位導(dǎo)致出血，感染發(fā)生率高，住院死亡率增加[10］。

4 治療原則

HD的治療是復(fù)雜的，因為它具有特定的特征，不同于T2DM：（1）大約一半的患者營養(yǎng)不良；（2）當(dāng)診斷為HD時，大多數(shù)患者為終末期肝?。唬?）大部分的口服降糖藥物在肝臟代謝；（4）患者常常有低血糖癥的發(fā)作。

4.1 改變生活方式 對輕至中度高血糖和代償性肝臟疾病患者改變生活方式可能是初始治療方案，因為在這個階段胰島素抵抗是一個主導(dǎo)因素。但非常嚴(yán)格的飲食限制可能加重營養(yǎng)不良患者的病情，體育鍛煉可以改善機體的胰島素抵抗，但對于肝炎患者來說并不可行。

4.2 雙胍類藥物 HD和晚期肝病患者可能需要口服降糖藥物。然而，大多數(shù)藥物在肝臟代謝，因此，治療期間應(yīng)密切監(jiān)測血糖水平，以免發(fā)生低血糖。雙胍類藥物可以減少胰島素抵抗，對晚期肝衰竭和繼續(xù)酗酒者是相對禁忌的，因為容易發(fā)生乳酸酸中毒[11］。

4.3 促胰島素分泌素 盡管促胰島素分泌素是安全的藥物，但對肝臟疾病患者不是很有用，因為他們并不改變胰島素抵抗，酒精性肝硬化患者經(jīng)常出現(xiàn)胰島β細(xì)胞受損、代償性高胰島素血癥，直到胰島β細(xì)胞耗盡。

4.4 α－糖苷酶抑制劑 肝硬化患者可以使用這些藥物，因為它的作用機理是通過減少腸道中碳水化合物的吸收，從而降低餐后高血糖的風(fēng)險。在隨機雙盲對照試驗中，100例代償性肝硬化使用胰島素治療的DM患者服用阿卡波糖后，餐后和空腹血糖水平明顯改善。與肝性腦病患者的安慰劑對照研究發(fā)現(xiàn)，服用阿卡波糖餐后血糖水平顯著改善[12］。

4.5 噻唑烷二酮類藥物 對DM肝硬化患者可能特別有用，因為它們增加胰島素敏感性。然而，由于其潛在的肝毒性已經(jīng)退出市場。不過，對于肝臟疾病患者，羅格列酮和吡格列酮顯然是更安全的藥物。最近一些研究報道，這些藥物可能使氨基酸轉(zhuǎn)氨酶正常，減少胰島素抵抗，提高組織學(xué)特性。

4.6 胰島素 肝硬化合并DM患者胰島素需求是變化的。因此，使用胰島素治療必須住院，密切監(jiān)測患者血糖水平，降低低血糖風(fēng)險[13］。

4.7 肝移植 肝移植能迅速使葡萄糖耐量和胰島素敏感性正常。通常認(rèn)為，這種改善是由于肝臟清除率和外周葡萄糖處理得到改善，后者可能繼發(fā)慢性高胰島素血癥。肝移植能減少胰島素抵抗，可治愈67%的HD患者，另33%的患者沒有得到治愈可能是因為持久性β細(xì)胞減少，這會使這些患者最終選擇胰島移植。

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（編輯落落）

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2015－05－01