杜世聰，蔣成君

（浙江科技學(xué)院生物與化學(xué)工程學(xué)院，浙江杭州310023）

依法韋侖合成路線圖解

杜世聰，蔣成君*

（浙江科技學(xué)院生物與化學(xué)工程學(xué)院，浙江杭州310023）

通過對已有的依法韋侖合成方法進行分析、總結(jié)，找到適合工業(yè)化生產(chǎn)的路線；結(jié)果表明：以對氯苯胺為原料，原料易得，條件溫和，更加適于工業(yè)化生產(chǎn)。

依法韋侖；合成路線圖解；對氯苯胺

依法韋侖（Efavirenz，1），化學(xué)名為（4S）-6-氯-4-（環(huán)丙乙炔）-4-（三氟甲基）-苯并-1，4-二氫惡唑-2-酮［1］。是由美國Merck公司研制且被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）通過鑒定，并于1999年2月在美國首次上市。本品對HIV-病毒有良好的抑制作用，通過與HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶上的特定點可逆性結(jié)合，終止RNA和DNA依賴性DNA聚合酶的活性，從而阻止病毒復(fù)制。本文綜述了依法韋侖的合成路線。

1　依法韋倫的合成方法

A法［2］：以4-氯苯基異氯酸酯為原料，與叔丁醇在甲苯中回流得到N-Boc-4-氯苯胺，N-Boc-4-氯苯胺與丁基鋰、三氟乙酸乙酯反應(yīng)得到N-（叔丁氧基羰基）-4-氯-2-三氟甲?；桨?，再與丁基鋰反應(yīng)得到2-［N-叔丁氯基羰基氨基］-5-氯-2-（環(huán)丙基乙炔基）-2-（三氟甲基）-苯甲醇5，用丁基鋰環(huán)合得6-氯-4-（環(huán)丙基乙炔基）-1，4-二氫-4-（三氟甲基）-2H-苯并惡嗪-2-酮，最后通過（-）-茨烷酸拆分得到依法韋侖。

B法［3］：以5-氯-2-硝基苯甲醛為原料，與環(huán)丙乙炔反應(yīng)，得到中間體9，通過戴斯-馬丁高碘烷氧化得到中間體10，在催化劑甲醇鈉、辛克寧季銨鹽催化下，用MeSiCF3三氟甲苯化得到關(guān)鍵中間11，然后通過鐵粉還原硝基，氯甲酸對硝基芐酯作用下環(huán)合得到依法韋侖。

C法［4-18］：以對氯苯胺為原料，與2，2-二甲基丙酰氯反應(yīng)，保護氨基，得N-2，2-二甲基丙酰基對氯苯胺，該?；锱c正丁基鋰，三氟乙酸乙酯反應(yīng)，然后脫保護得到2-三氟乙酸?；?4-氯-苯胺，與環(huán)丙乙炔、格氏試劑反應(yīng)得到5-氯-α-環(huán)丙炔基-2-胺基-α-（三氟甲基）苯甲醇。也可以進一步保護氨基，得到N-（4′-甲氯芐基）-4-氯-（三氟乙酰基）苯胺。以N-（4′-甲氯芐基）-4-氯-（三氟乙酰基）苯胺為原料與環(huán)丙基乙炔、正丁基鋰反應(yīng)，吡咯烷基-L-苯丙醇胺手性誘導(dǎo)得到化合物18，用DDQ環(huán)化，甲醇-氫氧化鈉脫保護得到（S）-5-氯-α-環(huán)丙炔基-2-胺基-α-（三氟甲基）苯甲醇12，然后通過氯甲酸對硝基芐酯［3］或三光氣［12］作用下環(huán)合得到依法韋侖?；衔?8也可以直接與硝酸鈰銨反應(yīng)得到依法韋侖［4］。

D法［19-20］：以對二氯苯為原料，在丁基鋰作用下與三氟乙酸乙酯反應(yīng)得到三氟乙酸?；?2，5-二氯苯，再在丁基鋰作用下與環(huán)丙乙炔反應(yīng)，得到中間體22，與氯磺酰異氰酸酯反應(yīng)，得到中間體23，最后環(huán)合得到依法韋侖。

2　依法韋倫合成路線圖解

3　結(jié)語

綜上所述，可以看出，C法采用對氯苯胺為原料，氨基保護后與三氟乙酸乙酯反應(yīng)，原料易得，反應(yīng)條件溫和，通過吡咯烷基-L-苯丙醇胺手性誘導(dǎo)得到手性化合物，DDQ環(huán)化，更加適工業(yè)化大生產(chǎn)的要求。

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Graphical Synthesis Route of Efavirenz

DU Shi-cong，JIANG Cheng-jun
（School of Biological and Chemical Engineering，Zhejiang University of Science and Technology，Hangzhou，Zhejiang 310023，China）

In order to find the suitable route for industrialization，the various synthetic routes of E-favirenzwere reviewed and summarized.p-chloroaniline as raw material，with themoderate reaction conditions showsmore favorable inmanufacturing scale.

Efavirenz；graphical synthetic routes；p-chloroaniline

1006-4184（2015）6-0024-03

2015-03-21

中國博士后基金（編號：2014M 551745），浙江省自然科學(xué)基金（編號：LY15B060008）。

杜世聰（1994-），女，浙江寧波人，本科，從事制藥工程研究。E-mail：dscdorothy@163.com。

蔣成君，E-mail：jcj312@163.com。