王琦（杭州民生藥業(yè)有限公司，浙江余杭311100）

醫(yī)藥化工

酮亮氨酸鈣合成工藝研究

王琦（杭州民生藥業(yè)有限公司，浙江余杭311100）

采用海因?yàn)樵虾铣赏涟彼徕}，對(duì)工藝過(guò)程中的各個(gè)步驟進(jìn)行了工藝參數(shù)的考察，通過(guò)設(shè)計(jì)正交實(shí)驗(yàn)考察了各個(gè)工藝參數(shù)對(duì)產(chǎn)品收率的影響，以確定各個(gè)關(guān)鍵工藝參數(shù)，選擇最優(yōu)工藝水平，達(dá)到全面開(kāi)發(fā)工藝的目的。

酮亮氨酸鈣；海因合成法；工藝參數(shù)研究

0　前言

酮亮氨酸鈣作為復(fù)方琢-酮酸片的組成成份之一，在預(yù)防和治療因慢性腎功能不全而造成蛋白質(zhì)代謝失調(diào)引起的損害發(fā)揮重要作用［1］。

酮亮氨酸鈣（包括酮亮氨酸）的合成方法主要有以下合成路線：（1）Erlenmeyer環(huán)合反應(yīng)法［2］；（2）L-亮氨酸為原料化學(xué)合成法［3］；（3）以脫氫氨基酸為原料合成法［4］；（4）海因合成法。其中，海因合成法與其余3種路線比較，工藝控制條件更溫和，原料價(jià)格便宜和工藝路線較短，已經(jīng)多有報(bào)道［5-6］。但是，迄今為止，在這條合成路線中，仍未有對(duì)工藝過(guò)程中各個(gè)工藝參數(shù)進(jìn)行過(guò)全面研究。因此，筆者參考此反應(yīng)合成了酮亮氨酸鈣，并設(shè)計(jì)正交實(shí)驗(yàn)考察了各個(gè)工藝參數(shù)對(duì)產(chǎn)品收率的影響，以選擇最優(yōu)工藝水平，達(dá)到全面開(kāi)發(fā)工藝的目的。

1　實(shí)驗(yàn)部分

1.1工藝路線

該路線（Scheme 1）以海因1為原料，在無(wú)機(jī)堿（或再加入有機(jī)酸）催化下與異丁醛2環(huán)化縮合生成異亞丁基海因中間體3，然后用堿（氫氧化鈉或三乙胺）水解使異亞丁基海因中間體3開(kāi)環(huán)，調(diào)節(jié)pH后滴加氯化鈣水（或醇）溶液，得酮亮氨酸鈣4。

1.2工藝參數(shù)

該工藝路線可以分為：縮合、水解兩步。初步擬定酮亮氨酸鈣工藝過(guò)程中研究的工藝參數(shù)為：一乙醇胺投料摩爾比、異丁醛投料摩爾比、縮合回流保溫時(shí)間、保溫完畢后pH值控制、異亞丁基海因出料溫度、飲用水投料質(zhì)量比、堿投料摩爾比、水解回流保溫時(shí)間、氯化鈣投料摩爾比，鹽酸投料摩爾比。

1.2.1工藝過(guò)程第一步（縮合）工藝參數(shù)

選擇采用5因素4水平的正交實(shí)驗(yàn)方案對(duì)選定的工藝關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行綜合考察，以最終確認(rèn)合適的關(guān)鍵工藝參數(shù)控制范圍。相關(guān)實(shí)驗(yàn)因素和水平具體情況如表1所示。

表1　（縮合）工藝參數(shù)正交實(shí)驗(yàn)表

1.2.2工藝過(guò)程第二步（水解）工藝參數(shù)

選擇采用5因素4水平的正交實(shí)驗(yàn)方案對(duì)選定的工藝關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行綜合考察，以最終確認(rèn)合適的關(guān)鍵工藝參數(shù)控制范圍。相關(guān)實(shí)驗(yàn)因素和水平具體情況如表2所示。

表2?。ㄋ猓┕に噮?shù)正交實(shí)驗(yàn)表

1.3工藝參數(shù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)匯總與討論

1.3.1工藝過(guò)程第一步（縮合）實(shí)驗(yàn)研究數(shù)據(jù)與討論

通過(guò)對(duì)正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果（表3）的直觀分析，其正交實(shí)驗(yàn)的極差結(jié)果顯示：因素A（異亞丁基海因出料溫度）和因素C（異丁醛投料摩爾比）為對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果有顯著性影響的工藝參數(shù)，即可以確定為關(guān)鍵工藝參數(shù)，而因素B（縮合回流保溫時(shí)間）、因素D（保溫完畢后pH值控制）和因素E（一乙醇胺投料摩爾比）則對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的顯著性影響不明顯，不屬于關(guān)鍵工藝參數(shù)。

1.3.2工藝過(guò)程第二步（水解）實(shí)驗(yàn)研究數(shù)據(jù)與討論

由第二步（水解）工藝參數(shù)的正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果（表4）的直觀分析，其正交實(shí)驗(yàn)的極差結(jié)果顯示：因素A（飲用水投料質(zhì)量比），因素C（氯化鈣投料摩爾比）和因素E（堿投料摩爾比）為對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果有顯著性影響的工藝參數(shù)，即可以確定為關(guān)鍵工藝參數(shù)，而因素B（水解回流保溫時(shí)間）和因素D（鹽酸投料摩爾比）則對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的顯著性影響不明顯，不屬于關(guān)鍵工藝參數(shù)。

表3　工藝過(guò)程第一步（縮合）正交試驗(yàn)結(jié)果

表4　過(guò)程第二步（水解）正交試驗(yàn)結(jié)果

1.4工藝路線總結(jié)

第一步（縮合）工藝：在1 L四口燒瓶?jī)?nèi)依次加入飲用水350.0 g，海因100.0 g（1.00mol），工業(yè)液堿6.7 g（30%，0.05mol，0.05 eq），乙醇胺12.2 g（0.20 mol，0.2 eq），再用30.0 g水沖洗漏斗。反應(yīng)液升溫至80℃（澄清）后，向反應(yīng)體系緩慢滴加72.1 g（1.00mol，1.0 eq）異丁醛。滴加結(jié)束后，保溫回流12 h，反應(yīng)液自然降溫，第二天早上，滴加精制鹽酸至pH至5.0，滴加結(jié)束后，反應(yīng)液緩慢降溫至0℃～5℃，并保溫?cái)嚢?.5～2 h。保溫結(jié)束后，過(guò)濾得異亞丁基海因。60℃真空干燥3 h，收率70%。

第二步（水解）工藝：在1 L四口燒瓶?jī)?nèi)依次加入飲用水430.0 g，片堿80.0 g（2.0mol，4.0 eq），反應(yīng)液升溫至90℃（澄清）后，向反應(yīng)體系加入異亞丁基海因（折干77.0 g，0.50 mol）。加完升溫至回流，保溫回流1.5 h。對(duì)物料趁熱過(guò)濾，收集濾液。濾液降溫至45℃～55℃，加入鹽酸（0.65 eq），真空氮?dú)庵脫Q2～3次。降溫至30℃～35℃，滴加氯化鈣水溶液（0.65 eq）。加完保溫1.0～1.5 h，緩慢降溫至離心溫度0℃～5℃，保溫?cái)嚢?.0 h，過(guò)濾，得酮亮氨酸鈣，70℃真空干燥3 h，收率85%。

2　小結(jié)

本文以海因法合成了酮亮氨酸鈣，通過(guò)正交試驗(yàn)考察了酮亮氨酸鈣合成工藝過(guò)程中影響收率的各個(gè)工藝參數(shù)，選擇了最優(yōu)水平的控制參數(shù)，確定了小試工藝，從而實(shí)現(xiàn)了對(duì)工藝過(guò)程的全面開(kāi)發(fā)，為海因法生產(chǎn)酮亮氨酸鈣路線提供了工藝指導(dǎo)。

［1］周群，張倩.3-甲基-2-氧代丁酸鈣的合成［J］.精細(xì)化工中間體，2009，39（5）：61-63.

［2］袁虎，單磊.（±）-迷迭香酸（Rosmarinic acid）的全合成［J］.化學(xué)學(xué)報(bào)，2011，69（8）：945-948

［3］宋麗鳳，孫朝輝.4-甲基-2-氧代戊酸的合成［J］.精細(xì)與專用化學(xué)品，2009，17（6）：27-29.

［4］Yonezawa，Yasuchika，Shin，Chung-gi.The facile coupling ofα-amino acids withα-dehydroamino acids to dehydrodipeptides［J］.Bulletin of the Chemical Society of Japan，1980，53（10）：2905-2909.

［5］花錦秀，鄒建忠，張征林，等.海因法合成幾種α-酮酸鹽［J］.化工時(shí)刊，2007，21（12）：5-8.

［6］鄒建忠，丁春玉.脂肪族α-酮酸鈣的合成方法：CN，101514154［P］.2012-04-11.

Study on theα-Ketoleucine Calcium Process Parameters

WANG Qi
（Minsheng Group Hangzhou Pharmaceutical Co.，Ltd.，Yuhang，Zhejiang 311100，China）

Using the synthetic method of Hydantoin as a raw material，each step of process parameters in the process of synthesizingα-ketoleucine were investigated.Orthogonal experiments were designed to study the effects of various process parameters on the yield of product，thus the key process parameters and the optimal technology levelwas determined and the comprehensive process developmentwas achieved.

α-ketoleucine calcium；syntheticmethod of hydantoin，process；parameter study

1006-4184（2015）6-0011-03

2014-3-27

王琦（1979-），女，浙江杭州人，工程師，從事原料藥生產(chǎn)研究。E-mail：wqi@mspharm.com。