白云強，鐘松鶴，施湘君

維生素B1合成研究進展

白云強，鐘松鶴，施湘君

（浙江工業(yè)大學藥學院，浙江杭州310014）

維生素B1是一種水溶性維生素，在臨床上主要用于防治缺乏維生素B1所致的腳氣病，也用于神經(jīng)炎、消化不良等癥的輔助治療。本文綜述了維生素B1的合成方法，并論述了各合成路線的優(yōu)缺點。

維生素B1；腳氣??；合成

維生素B1（Vitamin B1，VB1）又稱硫胺素，是最早被人們提純的水溶性維生素，化學名為氯化3-［（4-氨基-2-甲基-5-嘧啶基）-甲基］-5-（2-羥乙基）-4-甲基噻唑鎓鹽酸鹽，具有維持正常糖代謝［1］的作用，在臨床上常用于防治缺乏VB1所致的腳氣病，也用于神經(jīng)炎、消化不良等癥的輔助治療。關于VB1合成工藝研究的報道很多，本文對其主要合成路線進行了初步綜述，以便學者對其研究。

1　合成路線

維生素B1由嘧啶環(huán)和噻唑環(huán)通過亞甲基結合而成，總結文獻報道的合成路線，可以分為兩大類：匯聚式和直線式。匯聚式路線通過獨立構建嘧啶環(huán)和噻唑環(huán)，再將兩者結合。直線式路線通過在已經(jīng)構建好的嘧啶環(huán)上逐步構建噻唑環(huán)。

1.1匯聚式路線

1937年，Joseph等［2］第一次完成了VB1的全合成。該小組以3-乙氧基丙酸乙酯2為起始原料，其α位發(fā)生甲酰化、鈉代反應形成烯醇鈉鹽3，再與鹽酸乙脒4環(huán)合得到5，其羥基經(jīng)鹵代、氨化得到7，氫溴酸溴代后與4-甲基-5-噻唑乙醇發(fā)生季胺化反應形成9，最后與氯化銀置換形成目標產(chǎn)物VB11（Scheme 1）。該路線采用匯聚式合成方法，步驟較短，原子經(jīng)濟性好，但缺點在于中間體2到5的甲酰化、鈉代、環(huán)合步驟以及8到9的季胺化反應收率較低，因此該路線工業(yè)化生產(chǎn)受到限制。

1.2直線式路線

直線式路線是工業(yè)上常用方法，即從一個已經(jīng)構建好的嘧啶環(huán)2-甲基-4-氨基-5-（氨基甲基）嘧啶10出發(fā)，逐步構建噻唑環(huán)部分。

1.2.1直線式路線中間體嘧啶環(huán)的合成10是VB1直線式路線生產(chǎn)中的一個重要中間體［3］。該化合物合成方法較多［4］，根據(jù)其起始原料的不同，可將路線概括為兩大類：丙二腈路線和丙烯腈路線。

1.2.1.1丙二腈路線

Hoffmann-La Roche公司開發(fā)的路線［5-9］以丙二腈11為起始原料，經(jīng)Knoevenagel縮合得到12，再經(jīng)胺化、環(huán)合、還原得到10（Scheme 2）。該合成路線簡潔，總收率79%，但因其起始原料丙二腈以及在環(huán)合步驟使用的乙基乙酰亞胺鹽酸鹽價格昂貴，致使生產(chǎn)成本較高，限制了其在工業(yè)上的應用。

ZhaoLei等［10］以氰乙酰胺16為起始原料，經(jīng)過Vilsmeier-Haack反應形成中間體17，該步反應以三氯氧磷作為脫水劑可使底物脫水形成丙二腈中間體形式再參與反應［11］。17經(jīng)環(huán)合、還原得到10（Scheme 3），三步反應總收率65.2%。環(huán)合步驟使用了價廉的4代替14，較好的提升了路線的經(jīng)濟性。

1.2.1.2丙烯腈路線

由UBE公司開發(fā)的路線［12-15］以丙烯腈18為起始原料，甲氧基化后得到19，其α位在堿性條件下形成烯醇鈉鹽20，再經(jīng)正丁基保護、環(huán)合、成肟以及還原反應后得到10（Scheme 4）。該法以廉價的丙烯腈為起始原料，成本低，但延長了反應步驟，總收率降至61.8%。

目前，國內(nèi)工業(yè)化路線［16-18］是以丙烯腈為原料，其胺化產(chǎn)物形成烯醇鈉鹽25，再經(jīng)鄰氯苯胺保護、環(huán)合、堿性條件下水解后得到10（Scheme 5）。該路線工藝條件溫和，總收率64.1%，但在環(huán)合步驟，鹽酸乙脒需用堿中和進行預處理，得到了不穩(wěn)定的乙脒和廢鹽，增加了額外的處理成本，且使用了具有致癌性的鄰氯苯胺作為保護基團，毒性較大。

傳統(tǒng)方法中，使用未經(jīng)游離的4作為合成子直接用于環(huán)合形成嘧啶類化合物，一般在反應體系中需要添加有機堿（DIPEA）做縛酸劑［19］。2013年，Ulla等［20］在使用了有機堿作為縛酸劑效果不佳的情況下首次嘗試性的篩選了路易斯酸催化劑用于催化環(huán)合反應（Scheme 6），優(yōu)選使用價廉易得的氯化鋅做催化劑，反應產(chǎn)率高。后處理通過添加NaOH溶液調(diào)pH的方法，過濾Zn（OH）2沉淀，實現(xiàn)路易斯酸與產(chǎn)物的分離，同時對金屬殘留進行了詳細的追蹤，小于100 ppm。該路線兩步收率75%，革除了保護基團的使用，提高了反應的原子經(jīng)濟性，工業(yè)化前景好。

1.2.2直線式路線噻唑環(huán)的合成

在嘧啶環(huán)基礎上逐步構建噻唑環(huán)，主要有以下方法。

Taizo等人［21］以10為底物，與3-氯-5-乙酰氧基-2-戊酮以及二硫化碳環(huán)合得到前體化合物29，再經(jīng)水解以及雙氧水氧化得到1（Scheme 7），三步反應收率49.3%。此后，該研究小組在此基礎又做了改進［22］，采用3-氯-5-羥基-2-戊酮直接與10反應，簡化了合成路線，將反應收率提高至60.6%。

由Roche公司開發(fā)的新路線［23］使用催化量的對甲苯磺酸，通過形成中間體31后再與3-巰基-5-乙酰氧基-2-戊酮縮合形成1（Scheme 8），三步反應總收率67.2%，該路線更為簡潔，為目標分子的構建提供了新思路。

2　小結

綜上所述，在VB1合成方法中，匯聚式路線因反應收率較低限制了其在工業(yè)化上的應用，直線式路線逐漸成為工業(yè)上常用方法。直線式路線按起始原料不同分為丙烯腈路線和丙二腈路線，丙二腈路線較為簡潔，但成本較高；丙烯腈路線成本低，但路線相對較長。國內(nèi)外學者對各路線的不足投入大量的研究，進行不斷改進，取得了較好的成果，如在丙烯腈路線環(huán)合步驟革除了保護基團的使用，為工業(yè)化降低生產(chǎn)成本提供了較好的思路。今后，如能在匯聚式路線季胺化反應上取得突破，VB1生產(chǎn)成本還有較大的下降空間，因此，繼續(xù)開發(fā)一種操作簡單、低成本、綠色、高收率的合成方法意義重大。

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The Synthesis Development of Vitam in B1

BAIYun-qiang，ZHONG Song-he，SHIXiang-jun
（College of Pharmaceutical Sciences，Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310014，China）

Vitamin B1iswater-soluble.In clinic，it'smainly for beriberi caused by the deficiency of vitamin B1but also neuritis and indigestion in adjuvant treatment.This article outlines several synthetic routes of Vitamin B1and reviews the advantages and disadvantages of thesemethods.

Vitam in B1；beriberi；synthesis

1006-4184（2015）6-0014-04

2015-02-10

白云強（1990-），男，碩士研究生，主要從事藥物及中間體合成。E-mail：416100428@qq.com。