程益民，謝建武

（1.金鑫藥業(yè)有限公司，浙江金華321004；2.浙江師范大學(xué)化學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，浙江金華321004）

精細(xì)化工

無(wú)催化劑水相下合成苯并吡喃類(lèi)衍生物的研究

程益民1，謝建武2*

（1.金鑫藥業(yè)有限公司，浙江金華321004；2.浙江師范大學(xué)化學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，浙江金華321004）

在無(wú)催化劑的水相下，水楊醛及丙二腈發(fā)生Knoevenagel縮合-分子內(nèi)關(guān)環(huán)-M ichael加成串聯(lián)反應(yīng)，提供了一條簡(jiǎn)單的、原子經(jīng)濟(jì)性的、高效的合成苯并吡喃類(lèi)衍生物的方法。

苯并吡喃衍生物；無(wú)催化劑；水相

苯并吡喃類(lèi)衍生物是一類(lèi)重要的雜環(huán)化合物，廣泛存在于蔬菜和水果中［1］。研究發(fā)現(xiàn)，苯并吡喃結(jié)構(gòu)單元具有防止多種疾病的功能，如消炎、抗病毒、抗高血壓、抗增生、抗腫瘤、利尿、解痙等［2-4］。此外，苯并吡喃類(lèi)衍生物還是一種良好的認(rèn)知促進(jìn)劑，可用于治療神經(jīng)退行性疾病，包括肌萎縮性側(cè)索硬化癥、帕金森氏癥、亨廷頓氏病、阿爾茨海默氏病以及用于治療精神分裂癥和肌陣攣性癡呆及唐氏綜合癥等［5］。由于苯并吡喃類(lèi)衍生物具有重要的生物活性及藥理活性，其合成方法得到了廣泛的研究。目前，以水楊醛與活潑的亞甲基化合物（如丙二腈、腈基乙酸乙酯）為原料反應(yīng)是合成2-氨基苯并吡喃衍生物的最主要途徑。研究表明，哌啶、三乙胺、二乙胺、奎寧、硫脲、NaHCO3等［6-10］都能有效催化該反應(yīng)的進(jìn)行。但這些方法或多或少都有一些缺點(diǎn)，如有的選擇性較差、副產(chǎn)物較多，有的大量消耗有機(jī)溶劑，有的反應(yīng)溫度高，有的使用的催化劑無(wú)法回收利用等。因此，尋求更溫和安全綠色方法來(lái)合成苯并吡喃衍生物，仍然是一個(gè)研究熱點(diǎn)。同時(shí)，近期有多篇文獻(xiàn)報(bào)道了水相中的Knoevenagel縮合反應(yīng)［11-13］，在此啟發(fā)下，本文提供了一種綠色合成苯并吡喃類(lèi)衍生物的方法，該方法具有以下優(yōu)點(diǎn)：無(wú)催化劑、以水為溶劑、反應(yīng)時(shí)間短、收率高等。

1　實(shí)驗(yàn)部分

1.1試劑與儀器

本文用的試劑均為市售CP或AR級(jí)，沒(méi)有對(duì)其進(jìn)一步純化，直接使用。有機(jī)反應(yīng)用薄層硅膠板（TLC）跟蹤監(jiān)測(cè)。核磁共振在Bruker Avance 400型核磁共振儀上測(cè)定，DMSO/CDCl3作為溶劑，四甲基硅烷為內(nèi)標(biāo)。在400 MHz下記錄1H NMR譜，在100 MHz下的記錄13C NMR譜。

1.22-亞氨基-3-腈基苯并吡喃衍生物的合成

在100 mL圓底燒瓶加入15 mL H2O及0.01mol水楊醛，接著將10mL的丙二腈（0.66 g，0.01mol）的水溶液，緩慢滴入到反應(yīng)瓶中，接著攪拌反應(yīng)4 h。反應(yīng)停止后抽濾，所得固體依次用水洗滌2次、少量二氯甲烷洗滌2～3次，得到產(chǎn)物2a-2c。

化合物2a1H NMR（600 MHz，DMSO）8.87（s，1H），8.38（d，J=1.4Hz，1H），7.61～7.57（m，2H），7.27（dd，J=11.0，4.0 Hz，1H），7.21～7.18（m，1H）.譜圖數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)6報(bào)道的一致。

化合物2b1H NMR（600 MHz，DMSO）8.89（s，1H），8.29（d，J=1.5 Hz，1H），7.81～7.82（m，1H），7.70～7.73（m，1H），7.16（d，J=9.0 Hz，1H）。譜圖數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)6報(bào)道的一致。

化合物2c1H NMR（600 MHz，DMSO）8.87（s，1H），8.18（d，J=1.5 Hz，1H），7.78～7.80（m，1H），7.70～7.71（m，1H），7.16（d，J=9.0 Hz，1H）。譜圖數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)6報(bào)道的一致。

1.32-氨基-3-腈基苯并吡喃衍生物的合成

在100mL圓底燒瓶中加入20mLH2O、0.01mol水楊醛及1.32 g（0.02 mol）丙二腈，接著在室溫下攪拌反應(yīng)5 h。反應(yīng)停止后抽濾，所得固體依次用水洗滌2次、少量二氯甲烷洗滌2～3次，得到產(chǎn)物3a～3d。

化合物3a1H NMR（600 MHz，DMSO）7.60～7.50（m，2H），7.52～7.39（m，2H），7.28（tt，J=5.9，2.9 Hz，1H），7.15（d，J=8.2 Hz，1H），5.09（d，J= 4.0 Hz，1H），4.61（d，J=4.0 Hz，1H）。譜圖數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)8報(bào)道的一致。

化合物3b1H NMR（600 MHz，DMSO）7.72（d，J=2.3 Hz，1H），7.68～7.57（m，3H），7.13（d，J=8.8 Hz，1H），5.16（d，J=3.9 Hz，1H），4.63（d，J=3.8 Hz，1H）。譜圖數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)8報(bào)道的一致。

化合物3c1H NMR（600 MHz，DMSO）7.64（s，2H），7.59（d，J=2.5 Hz，1H），7.49（dd，J= 8.8，2.6 Hz，1H），7.19（d，J=8.8 Hz，1H），5.16（d，J=3.9 Hz，1H），4.63（d，J=3.8 Hz，1H）。譜圖數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)8報(bào)道的一致。

化合物3d1H NMR（600 MHz，DMSO）7.86（d，J=65.3 Hz，3H），7.58（s，1H），5.20（s，1H），4.69（s，1H）。譜圖數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)8報(bào)道的一致。

1.4稠雜環(huán)吡啶衍生物的合成

在25 mL圓底燒瓶中，以乙醇為反應(yīng)溶劑，加入0.5 mmol化合物3a、0.5mmol丙二腈，攪拌下滴入一滴哌啶，回流5 h。反應(yīng)結(jié)束后，用硅膠柱色譜分離提純產(chǎn)物。（洗脫劑V（乙酸乙酯）：V（石油醚）=1/5）分離得目標(biāo)產(chǎn)物4a。

化合物4a棕黃色固體，熔點(diǎn)＞300℃；1H NMR（600 MHz，DMSO）7.22（ddd，J=17.9，8.2，4.0 Hz，2H），7.11（td，J=7.5，1.1 Hz，1H），6.97（dd，J=8.1，0.8 Hz，1H），6.81（s，2H），5.77（s，1H），3.46（s，2H）。13C NMR（600MHz，DMSO）161.33（s），149.7，129.2，128.3，124.8，120.1，116.39（s），40.4，40.2，40.1，39.9，39.8，39.7，39.5，24.1. ESI-HRMS：calcd.for C16H8N6O+H 301.0832，found 301.0837。

2　結(jié)果與討論

表1　水相中2-亞氨基-3-腈基苯并吡喃衍生物的合成

表2　水相中2-氨基-3-腈基苯并吡喃衍生物的合成

考慮到水是一種廉價(jià)易得，無(wú)污染的溶劑，并且在許多有機(jī)反應(yīng)中得到了廣泛的應(yīng)用。同時(shí)，水楊醛由于存在有羥基、醛基，在水中有比較大的溶解度。再者，丙二腈在水中也有較好的溶解度。另外，水也可以以氫鍵的形式對(duì)羰基化合物或者腈基化合物進(jìn)行活化。基于以上考慮，我們直接以水為溶劑，無(wú)催化劑條件下，嘗試水楊醛與丙二腈的反應(yīng)。正如我們意料之中，該反應(yīng)能夠順利進(jìn)行，在水中反應(yīng)4 h之后，原料完全消失，分離得到產(chǎn)物2a，收率高達(dá)90%。接著對(duì)其他水楊醛進(jìn)行了嘗試，例如5-氯水楊醛及5-溴水楊醛，以水為溶劑，無(wú)催化劑條件下，室溫?cái)嚢? h，同樣獲得很高的收率（如表1）。該反應(yīng)特別要注意的是，必須將丙二腈水溶液緩慢滴入水楊醛溶液中。

為了進(jìn)一步拓展該方法的應(yīng)用，相同的反應(yīng)條件下，水楊醛與丙二腈的反應(yīng)摩爾比調(diào)整為1：2。從表2中可以看出，反應(yīng)可以順利進(jìn)行。很明顯，該反應(yīng)經(jīng)歷了Knoevenagel縮合、分子內(nèi)關(guān)環(huán)、Michael加成串聯(lián)反應(yīng)，得到了產(chǎn)物3。底物擴(kuò)展中發(fā)現(xiàn)，電子基團(tuán)對(duì)收率的影響不明顯，都能獲得較好的收率（83%～91%）。

本文實(shí)驗(yàn)所得到的雜環(huán)氨基腈衍生物是制備多種稠雜環(huán)吡啶時(shí)的有用底物，可以與多種活潑亞甲基化合物反應(yīng)構(gòu)建雜環(huán)體系。于是，我們也嘗試在一定溶劑下，將化合物2a繼續(xù)與過(guò)量的丙二腈反應(yīng)，觀察是否能得到稠雜環(huán)化合物。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，將化合物2a溶于乙醇中，加入哌啶作為催化劑，回流5 h，接著柱層析，可以分離得到主要產(chǎn)物4a，收率約為54%。

3　結(jié)論

本文報(bào)道了一種合成2-亞氨基-3-腈基苯并吡喃衍生物和2-氨基-3-腈基苯并吡喃衍生物的綠色合成方法。該方法以水為溶劑，無(wú)催化劑條件下，等當(dāng)量的水楊醛與丙二腈發(fā)生Knoevenagel縮合反應(yīng)-分子內(nèi)環(huán)化串聯(lián)反應(yīng)，順利得到目標(biāo)產(chǎn)物2-亞氨基-3-腈基苯并吡喃衍生物2；而水楊醛與丙二腈的摩爾比為1：2時(shí)，該反應(yīng)發(fā)生Knoevenagel縮合反應(yīng)-分子內(nèi)關(guān)環(huán)Michael加成串聯(lián)反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物2-氨基-3-腈基苯并吡喃衍生物3?；衔锟梢栽谶哙ご龠M(jìn)下，進(jìn)一步與丙二腈發(fā)生反應(yīng)得到稠雜環(huán)化合物4a。該反應(yīng)具有條件吻合、操作簡(jiǎn)單、環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)，為合成苯并吡喃衍生及稠雜環(huán)化合物提供了一條新的途徑。

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Catalyst-Free，Synthesis of Benzo［h］chrom ene Derivatives in W ater

CHENG Yi-m in1，XIE Jian-wu2*
（1.Jinxin Phamaceutical Co.，Ltd.，Jinhua，Zhejiang 321004；2.College of Chem istry and Life Science，Zhejiang Normal University，Jinhua，Zhejiang 321004，China）

A simple，atom economical and highly efficient green protocol has been developed for the catalyst-free synthesis of benzo［h］chromene derivatives by the domino Knoevenagel condensation-cyclization-Michaeladdition ofmalononitrile to salicylic aldehydes in water.

benzo［h］chromene；catalyst-free；water

1006-4184（2015）6-0031-04

2015-03-21

程益民（1972—），男，浙江東陽(yáng)人，工程師，研究方向：農(nóng)藥合成。

謝建武E-mail：xiejw@zjnu.cn。