蔣 強(qiáng) 李 華 徐衛(wèi)國

（浙江省化工研究院有限公司，浙江杭州310023）

新型三氟甲基化反應(yīng)的研究及進(jìn)展

蔣 強(qiáng) 李 華 徐衛(wèi)國

（浙江省化工研究院有限公司，浙江杭州310023）

介紹了新型三氟甲基化反應(yīng)的特點(diǎn)、種類、應(yīng)用及前景；綜述了親電三氟甲基化、親核三氟甲基化和自由基三氟甲基化反應(yīng)。

新型三氟甲基化；特點(diǎn)；種類；應(yīng)用

0 前言

將三氟甲基引入有機(jī)分子中能夠改變有機(jī)分子的特性，如改變其代謝穩(wěn)定性、脂溶性以及其穿透血腦屏障的能力。三氟甲基與其他的烷基基團(tuán)（例如甲基）在電子結(jié)構(gòu)及活性上有很大的不同。三氟甲基的電負(fù)性與氯原子的電負(fù)性相同，都為3.2。它的分子大小與異丙基相近，分子半徑為2.2?。它可以與過渡金屬發(fā)生反應(yīng)，例如與氟原子的消除反應(yīng)，其他烷基基團(tuán)則不會發(fā)生，因此，它被看作是一種性能特別的功能基團(tuán)［1］。通過引入三氟甲基可以得到各種性能優(yōu)異的醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料和功能材料。很多化合物已經(jīng)實現(xiàn)了商品化，例如有以下化合物［2－3］：氟西汀、甲氟喹、來氟米特、尼魯米特、度他雄胺、比卡魯胺、阿瑞匹坦、塞來昔布、氟蟲腈、氟啶胺、吡噻菌胺、啶氧菌酯、氟啶草酮、氟草敏、氟樂靈。

三氟甲基化反應(yīng)的一種傳統(tǒng)方法是先將甲基上的氫進(jìn)行自由基引發(fā)的氯化反應(yīng)，得到三氯甲基化合物，然后通過氟化反應(yīng)進(jìn)行氟氯交換得到含三氟甲基的化合物；另一種方法是先將酸制備成對應(yīng)的酰氟，然后用HF將酰氟轉(zhuǎn)化成三氟甲基［4］。但只有結(jié)構(gòu)簡單的甲苯類衍生物能夠承受條件強(qiáng)烈的氟化反應(yīng)。像C－F鍵的構(gòu)建一樣，C－CF3的構(gòu)建也面臨著挑戰(zhàn)：三氟甲基的高電負(fù)性使得C－CF3還原消除所要跨越的活化能提高了很多；已經(jīng)實現(xiàn)商品化的親電及親核三氟甲基化試劑較少；強(qiáng)的金屬－CF3結(jié)合能力，部分是因為金屬d軌道和σC－F軌道的相互作用使得過渡金屬催化的C－CF3鍵的形成較為困難［5－6］。

新的三氟甲基化反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展是建立在三氟甲基化試劑研究的基礎(chǔ)上的。根據(jù)其反應(yīng)機(jī)理和三氟甲基化試劑的性質(zhì)可將其分為親核三氟甲基化試劑、親電三氟甲基化試劑和自由基三氟甲基化試劑。與之對應(yīng)的有親核三氟甲基化反應(yīng)、親電三氟甲基化反應(yīng)和自由基三氟甲基化反應(yīng)［7］。

1 親電三氟甲基化反應(yīng)

親電三氟甲基化反應(yīng)根據(jù)三氟甲基化試劑的不同可以分為兩類，一類是高價碘與三氟甲基相連而得到的試劑，該類試劑又以Togni試劑最為普遍，該試劑已經(jīng)實現(xiàn)商品化，可以從試劑公司購得，也可以通過三步反應(yīng)制得；另一類是三氟甲基與S、O、Se等形成的鎓鹽［8］。結(jié)構(gòu)式如下：

圖1 Togni試劑通式

圖2 三氟甲基鎓鹽通式

兩類試劑均能對C－H進(jìn)行直接的三氟甲基化反應(yīng)，也可以對芳香硼酸進(jìn)行三氟甲基化反應(yīng)，將C－B轉(zhuǎn)化成C－CF3。而Togni試劑由于具有較高的手性選擇性，因此也被用作手性三氟甲基化試劑［9］。反應(yīng)式如下：

圖3 Togni試劑的手性三氟甲基化反應(yīng)

圖4 三氟甲基硫鎓鹽的三氟甲基化反應(yīng)

Togni試劑可以實現(xiàn)原料的重新回用，這一點(diǎn)使得Togni試劑使用成本能夠得到一定程度降低，其回用的方法是將反應(yīng)后得到的鄰碘苯甲醇或鄰碘苯甲酸類化合物重新制備成Togni試劑［10］。反應(yīng)式如下：

圖5 Togni試劑的循環(huán)利用

Togni試劑用途較廣，能實現(xiàn)脂肪類化合物、芳香類化合物和雜環(huán)化合物的三氟甲基化。圖6和圖7展示了兩種最常見的Togni試劑的用途，這兩種試劑在使用中常被標(biāo)記為Togni試劑2和Togni試劑3。

圖6 Togni試劑2的應(yīng)用范圍

圖7 Togni試劑3的應(yīng)用范圍

2 親核三氟甲基化反應(yīng)

親核三氟甲基化反應(yīng)是新型三氟甲基化反應(yīng)中研究最為廣泛的一類反應(yīng)?，F(xiàn)階段，親核三氟甲基化試劑已經(jīng)比較多，這些試劑普遍比親電三氟甲基化試劑便宜且易于得到。主要有以下一些：三氟甲基三甲（乙）基硅烷、三氟碘甲烷、三氟溴甲烷、三氟乙酸、三氟乙酸酯（酐）、三氟乙酸鹽、FSO2CF2CO2Me、ICF2SO2F等。這類化合物一般在銅或鈀等金屬的存在下，先形成三氟甲基負(fù)離子或者等價物，然后再與鹵素取代的芳香化合物或雜環(huán)化合物進(jìn)行取代反應(yīng)，得到對應(yīng)的三氟甲基化產(chǎn)物。此類鹵素取代的化合物，以碘取代的活性最高，溴次之，氯再次之［6，11］。反應(yīng)式如下：

圖8 三氟甲基三甲基硅烷與鹵代物的三氟甲基化反應(yīng)

圖9 三氟碘甲烷與鹵代芳烴的親核三氟甲基化反應(yīng)

圖10 三氟乙酸鈉與鹵代芳烴的三氟甲基化反應(yīng)

親核三氟甲基化試劑除了可以與鹵代芳烴和鹵代雜環(huán)反應(yīng)外，還可以與芳香硼酸或酯、雜環(huán)硼酸或酯進(jìn)行取代反應(yīng)，得到相應(yīng)的三氟甲基化產(chǎn)物［12］。反應(yīng)式如下：

圖11 三氟甲基三甲基硅烷與芳香硼酸的三氟甲基化反應(yīng)

得到的三氟甲基負(fù)離子還可以在路易斯酸的存在下與亞胺進(jìn)行加成反應(yīng)，得到含三氟甲基的胺類化合物［13］。反應(yīng)式如下：

圖12 亞胺的親核三氟甲基化反應(yīng)

親核三氟甲基化的關(guān)鍵是形成三氟甲基負(fù)離子，要形成此負(fù)離子，此過程需要銅和鈀等催化劑的存在。由于鈀比較貴且效果與銅相當(dāng)，因此，現(xiàn)在大部分的親核三氟甲基化反應(yīng)采用銅作為催化劑，三氟甲基負(fù)離子以CuCF3的形式存在。對于一個能夠產(chǎn)生CuCF3的反應(yīng)體系，一般均能發(fā)生親核三氟甲基化反應(yīng)［15－18］。

3 自由基三氟甲基化反應(yīng)

自由基三氟甲基化反應(yīng)采用能產(chǎn)生三氟甲基自由基（·CF3）的試劑進(jìn)行反應(yīng)。按照自由基產(chǎn)生條件的不同，理論上可以分為3種類型：1）三氟甲基化試劑在光照、電解、高溫或者引發(fā)劑存在等條件下均裂產(chǎn)生三氟甲基自由基；2）氧化三氟甲基試劑產(chǎn)生三氟甲基自由基；3）還原三氟甲基試劑產(chǎn)生三氟甲基自由基［19］。

自由基三氟甲基化試劑包括CF3I、CF3SO2Cl、（CF3COO）2、CF3SO2Na等。反應(yīng)列舉如下：

圖13 三氟碘甲烷的自由基三氟甲基化反應(yīng)機(jī)理

圖14 三氟磺酰氯的自由基三氟甲基化反應(yīng)

4 三氟甲基化反應(yīng)展望

三氟甲基化反應(yīng)雖然在最近十幾年里取得了很大的發(fā)展，越來越多的科研人員開始投身該領(lǐng)域，但還存在著產(chǎn)業(yè)化率低、成本高等缺點(diǎn)。這是因為很多三氟甲基化試劑價格較高，或者三氟甲基化反應(yīng)收率較低。

為了能夠使更多的三氟甲基化試劑應(yīng)用于工業(yè)領(lǐng)域，眾多的科學(xué)家及工程師正在從3個方向進(jìn)行努力：1）尋找新的催化劑和配體，這樣就能夠使三氟甲基化的活化能壘降低，從而使反應(yīng)條件更溫和，收率更高；2）尋找高效、易于制備且廉價的三氟甲基化試劑，這樣可以使得工業(yè)化的成本降低；3）擴(kuò)大新型三氟甲基化反應(yīng)的應(yīng)用范圍，替代傳統(tǒng)的三氟甲基化工藝，使得生產(chǎn)更環(huán)保。相信在不久的將來，新型三氟甲基化反應(yīng)必將給含三氟甲基類化合物的工業(yè)化生產(chǎn)開拓出一條嶄新的道路。

［1］Furuya T，Kamlet A S，Ritter T.Catalysis for fluorination and trifluoromethylation［J］.Nature，2011，473：470－477.

［2］Olesya A T，Vladimir V G.Aromatic trifluoromethylation with metal complexes［J］.Chem.Rev.，2011，111：4475－4521

［3］Sudipta R A，Brian T G A，Gordon W G B，et al.Trifluoromethylation of aryl and heteroaryl halides［J］.Tetrahedron，2011，67：2161－2195.

［4］呂翠萍，沈其龍，劉丹.過渡金屬催化的芳香化合物三氟甲基化研究進(jìn)展［J］.有機(jī)化學(xué)，2012，32：1380－1387.

［5］Andrew T P，Stephen L B.A radical approach to diversity［J］.Nature，2011，480：184－185.

［6］Wu X F，Helfried N，Matthias B.Recent developments on the trifluoromethylation of（hetero）arenes［J］.Chem.Asian J.，2012，7：1744－1754.

［7］王兮，張艷，王劍波.經(jīng)由三氟甲基自由基的三氟甲基化反應(yīng)研究進(jìn)展［J］.中國科學(xué)：化學(xué)，2012，42（10）：1417－1427.

［8］常瑛，蔡春.三氟乙酸鈉對鹵代芳烴的三氟甲基化反應(yīng)［J］.精細(xì)化工，2005，22（4）：311－313.

［9］潘菲，施章杰.過渡金屬催化碳?xì)滏I三氟甲基化［J］.化學(xué)學(xué)報，2012，70：1679－1681.

［10］Yohan M，Emmanuel M.The new age of electrophilic perfluoroalkylation reactions［J］.Eur.J.Org.Chem.，2012：2479－2494.

［11］易家寶，顏杰.芳香族化合物的三氟甲基化方法［J］.有機(jī)氟工業(yè)，2008（4）：31－34.

［12］陳獻(xiàn)，喬旭，崔咪芬，等.三氟甲基化合物的合成［J］.化工新型材料，2005，33（10）：63－66.

［13］Alexander DD，Vitalij V.Nucleophilic trifluoromethylation of C＝N bonds［J］.Eur.J.Org.Chem.，2011：831－841.

［14］Tatiana B，Cdric S，Dominique C.Tamed arene and heteroarene trifluoromethylation［J］.Angew.Chem.Int.Ed.，2012，51：5048－5050.

［15］Rylan J L，Mark S.Transition－metal－Catalyzed trifluoromethylation of aryl halides［J］.Angew.Chem.Int.Ed.，2010，49：9322－9324.

［16］Kazsuyuki S，Atsushi T，MasaakiO，et al.Trifluoromethylation of organic compounds and related reactions［J］.Synthesis，2010，11：1865－1882.

［17］卿鳳翎.從三氟甲基化反應(yīng)的近年進(jìn)展看有機(jī)氟化學(xué)的發(fā)展趨勢［J］.有機(jī)化學(xué)，2012，32：815－824.

［18］呂翠萍，沈其龍，劉丹.過渡金屬催化的芳香化合物三氟甲基化研究進(jìn)展［J］.有機(jī)化學(xué)，2012，32：1380－ 1387.

［19］王兮，張艷，王劍波.經(jīng)由三氟甲基自由基的三氟甲基化反應(yīng)研究進(jìn)展［J］.中國科學(xué)：化學(xué)，2012，42（10）：1417－1427.

［20］Armido S.A“renaissance”in radical trifluoromethylation［J］.Angew.Chem.Int.Ed.，2012，51：8950－8958.

［21］田軍昊.有機(jī)化合物與三氟甲基三甲基硅烷的親核三氟甲基化反應(yīng)［J］.浙江化工，2001，32（2）：44－47.

Research and Progress of New Trifluoromethylation

Jiang Qiang，Li Hua，Xu Weiguo
（Zhejiang Chemical Industry Research Institute，Hangzhou 310023，China）

Characteristics，species，application and prospect of new trifluoromethylation were introduced.Electrophilic，nucleophilic and radical trifluoromethylation were reviewed.

new trifluoromethylation；characteristics；species；application

蔣強(qiáng)（1983—），男，工程師。主要從事含氟精細(xì)化學(xué)品的研究開發(fā)工作。